隨著社會發(fā)展和經(jīng)濟條件的提升，人類的平均壽命逐漸增加，但“健康壽命”卻沒有明顯的改善。健康壽命是指人們保持健康、無慢性疾病或與年齡相關(guān)疾病的年數(shù)。如何有效預(yù)防衰老帶來的潛在健康問題，提高健康壽命，是一個值得關(guān)注的研究領(lǐng)域。影響健康壽命和壽命的主要信號機制包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1和IGF1-胰島素模塊等。這些通路在衰老過程中相互作用，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的衰老和功能障礙。

 

在這一背景下，S6K1（Ribosomal S6 kinase 1，核糖體蛋白S6激酶1）作為mTORC1信號通路的關(guān)鍵效應(yīng)分子，吸引了科學(xué)家的關(guān)注。S6K1不僅在調(diào)控細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用，還在衰老過程中通過調(diào)控炎癥反應(yīng)影響健康壽命。本文將探討S6K1在衰老過程中的作用及其潛在的臨床應(yīng)用價值。

Fig. 1 Protein structure and functional domains for S6Ks

 

S6K1與健康壽命的關(guān)聯(lián)

近日在《Nature Aging》雜志上發(fā)表的研究“Ribosomal S6 kinase 1 regulates inflammaging via the senescence secretome”中，LMS 和圖賓根大學(xué)的科學(xué)家表明，刪除衰老小鼠肝臟中的 S6K1 基因可以通過抑制作為 SASP 一部分釋放的炎癥蛋白的產(chǎn)生來減少炎癥，而不是通過影響衰老來減少炎癥。此研究揭示了S6K1在調(diào)控健康壽命中的重要作用。在小鼠模型中，抑制S6K1不僅延長了壽命，還改善了健康狀況，表現(xiàn)為炎癥水平降低、代謝平衡改善、以及衰老標(biāo)志物的減少。

研究表明與野生型小鼠相比，S6K1缺失的小鼠在老年時表現(xiàn)出更好的生理狀態(tài)，體重、肌肉質(zhì)量和代謝健康指標(biāo)均有所改善。這些發(fā)現(xiàn)表明，S6K1的抑制可能為提高健康壽命提供了一種有效的途徑。

S6K1與衰老過程中的炎癥調(diào)控

慢性無菌性炎癥是衰老過程中的常見病理現(xiàn)象，其特征是持續(xù)的低度炎癥反應(yīng)。S6K1作為mTOR通路的下游效應(yīng)器，通過磷酸化核糖體蛋白S6和其他靶蛋白，調(diào)控蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長。此外，S6K1還在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，特別是在衰老相關(guān)的炎癥調(diào)控中。

研究表明，隨著年齡的增長，S6K1的活性增加，這導(dǎo)致了慢性炎癥的加劇。在小鼠模型中，S6K1的缺失可以顯著減輕老年小鼠肝臟中的慢性炎癥。這一現(xiàn)象與衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的調(diào)控密切相關(guān)，尤其是促炎癥因子如IL1β的表達(dá)減少。

Fig. 2  Transcriptional analysis shows that S6K1 regulates inflammatory pathways

 

S6K1與mTORC1信號通路的關(guān)系

mTORC1信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、代謝和衰老中發(fā)揮著重要作用。S6K1作為mTORC1的下游效應(yīng)器，參與調(diào)控細(xì)胞的生理過程，包括蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長和代謝。S6K1的過度激活可能導(dǎo)致細(xì)胞的持續(xù)生長和代謝失衡，從而加速衰老過程。通過抑制mTORC1或S6K1的活性，研究者發(fā)現(xiàn)可以延長實驗動物的壽命，并減輕衰老相關(guān)的病理現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)為抗衰老治療提供了新的研究方向。

Fig. 3 Schematic of the role of the mTORC1-S6 kinase pathway in stress granule assembly and maintenance.

 

S6K1的潛在臨床應(yīng)用

抑制S6K1的活性有可能成為延緩衰老、延長健康壽命的重要策略。通過抑制S6K1，有可能減輕慢性無菌性炎癥、改善代謝平衡，從而延緩與年齡相關(guān)的疾病進(jìn)展。在肝臟健康方面，S6K1的抑制可能減少炎癥因子的產(chǎn)生，減輕肝臟的慢性炎癥。這不僅對延緩肝臟的衰老有重要作用，還可能有助于預(yù)防與衰老相關(guān)的代謝性疾病。

Fig. 4 S6K1 deletion attenuates age-related liver pathology

 

S6K1抗體的開發(fā)前景

基于S6K1在多種生理和病理過程中的重要性，開發(fā)針對S6K1的抗體已成為抗癌、抗肥胖以及抗衰老研究的熱點。S6K1抗體不僅可以作為研究工具，用于深入探索S6K1在細(xì)胞信號傳導(dǎo)、蛋白質(zhì)合成和疾病發(fā)展中的作用，還可以作為潛在的治療手段來調(diào)節(jié)S6K1的活性。

名稱	研發(fā)代碼	首家研發(fā)企業(yè)	治療領(lǐng)域	適應(yīng)癥（中）	靶點（簡化靶點）
TAS-0612	TAS-0612	日本騰藥品工業(yè)株式會社	腫瘤	晚期實體瘤，乳腺癌等	AKT Serine/Threonine Kinase, Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
rupatasertib	DIACC-3010; M-2698; MSC-2363318A	默克公司	腫瘤	惡性腫瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，淋巴瘤等	AKT Serine/Threonine Kinase, Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
PMD-026	PMD-026	Phoenix Molecular Designs	腫瘤	急性髓系白血病	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
NNI-362	NNI-X01; NNI-251; NNI-362	NeuroNascent Inc	神經(jīng)系統(tǒng)	阿爾茨海默病,海綿狀病,帕金森病	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
adeno-associated virus mediated RNA interference therapy	-	哥倫比亞大學(xué)	神經(jīng)系統(tǒng)	神經(jīng)退行性疾病	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
RJ-28	RJ-28	路易斯安那澤維爾大學(xué)	腫瘤	惡性腫瘤	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
EPGN-1370	EPGN-1370	Epigen Biosciences Inc	神經(jīng)系統(tǒng)	胰性X染色體綜合征	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
oltipraz	PMK-N01G1	PharmaKing Co Ltd	胃腸道系統(tǒng)	非酒精性脂肪肝	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
RSK2 inhibitors (cancer)	-	諾華	腫瘤	惡性腫瘤	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
EOC-317	ACTB-1003; EDP-317; EOC-317	拜耳	腫瘤	惡性腫瘤	Fibroblast Growth Receptor (FGFR)
S6K1 inhibitors (PTEN-deficient tumors)	-	University of Cincinnati	腫瘤	惡性腫瘤	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)
SOL-101	SOL-101	Sentinel Oncology Ltd	神經(jīng)系統(tǒng)	胰性X染色體綜合征	Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1 (S6K1)

上圖為現(xiàn)有在研S6K1相關(guān)藥物管線，其中默克公司的rupatasertib（DIACC-3010）是其中進(jìn)展藥物之一，已進(jìn)入臨床III期當(dāng)前，針對S6K1的抗體開發(fā)主要集中在以下幾個方向：

治療性抗體開發(fā)：通過阻斷S6K1的活性，治療性抗體有望抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長，減緩癌癥的進(jìn)展。同時，針對S6K1的抗體還可能用于治療與衰老相關(guān)的疾病，如慢性無菌性炎癥或代謝紊亂。

診斷性抗體開發(fā)：S6K1抗體可以用于檢測腫瘤、代謝疾病或衰老過程中S6K1的異常表達(dá)，從而幫助醫(yī)生進(jìn)行早期診斷和病情監(jiān)測。這些抗體可以被應(yīng)用于組織切片分析、血液檢測或其他生物標(biāo)志物檢測技術(shù)中。

研究工具的開發(fā)：除了治療和診斷，S6K1抗體在基礎(chǔ)研究中也有廣泛應(yīng)用，如Western Blot、免疫沉淀、免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)等實驗中，用于研究S6K1在不同細(xì)胞類型和組織中的功能。

未來，隨著抗體技術(shù)的發(fā)展，針對S6K1的抗體將更加精確和有效，這不僅將推動基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，還可能帶來新的臨床治療選擇。S6K1抗體的開發(fā)將繼續(xù)在癌癥、肥胖和衰老相關(guān)疾病的研究和治療中發(fā)揮重要作用.

 

寫在文末

總的來說，S6K1通過調(diào)控SASP，在減輕衰老相關(guān)炎癥方面展現(xiàn)了巨大的潛力。隨著我們對S6K1及其在衰老中的作用機制的深入理解，它可能成為抗衰老治療的重要靶點之一。未來的研究將進(jìn)一步揭示其在不同生理和病理條件下的功能，為開發(fā)新的抗衰老藥物提供科學(xué)依據(jù)。

通過這項研究，我們不僅加深了對衰老機制的理解，還為未來的抗衰老治療提供了新的思路。這無疑將對提高人類的健康壽命產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

 

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參考文獻(xiàn)：

[1]Dann, Stephen G et al. “mTOR Complex1-S6K1 signaling: at the crossroads of obesity, diabetes and cancer.” Trends in molecular medicine vol. 13,6 (2007): 252-9. doi:10.1016/j.molmed.2007.04.002[2]Mo, Hongnan et al. “S6K1 amplification confers innate resistance to CDK4/6 inhibitors through activating c-Myc pathway in patients with estrogen receptor-positive breast cancer.” Molecular cancer vol. 21,1 171. 30 Aug. 2022, doi:10.1186/s12943-022-01642-5