微管蛋白的去酪氨酸化作用于腫瘤的分子機(jī)制

發(fā)表時(shí)間：2023-02-02

微管是細(xì)胞骨架的主要組成部分，在細(xì)胞生理活動(dòng)的各階段都起重要作用。其主要功能包括：構(gòu)成細(xì)胞骨架，支持和維持細(xì)胞的形態(tài)；參與物質(zhì)運(yùn)輸；參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂等。

微管由微管蛋白（tubulin）和微管結(jié)合蛋白（MAPs）組成。微管蛋白是球形分子，通常由α-微管蛋白和β-微管蛋白緊密結(jié)合成異二聚體，作為微管組裝的亞基。α-和β-微管蛋白各有一個(gè)GTP結(jié)合位點(diǎn)，位于α-微管蛋白上的GTP結(jié)合位點(diǎn)是不可逆結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合上去的GTP被α-和β-微管蛋白單體包圍，不能被水解，也不能被游離的GDP替換。但與β-微管蛋白上的GTP結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的GTP暴露在微管表面，可被水解成GDP，是可逆結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合有GTP的微管蛋白趨向于形成微管，而結(jié)合GDP的則傾向于從微管中解離，在聚合和解聚過(guò)程中構(gòu)成一種動(dòng)態(tài)循環(huán)。這種微管和微管蛋白間的動(dòng)態(tài)平衡，是細(xì)胞正常有絲分裂所必需的。

微管與細(xì)胞的許多生理功能密切相關(guān)，而微管系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡為細(xì)胞許多生理功能所必需。微管網(wǎng)的重組為細(xì)胞生命周期和細(xì)胞分裂功能所必需；微管正常排列的破壞及數(shù)量的增減與細(xì)胞的惡性増殖有關(guān)。

微管蛋白與腫瘤

腫瘤細(xì)胞具有快速增殖能力，其有絲分裂過(guò)程頻繁且細(xì)胞周期比正常細(xì)胞短。因此，若微管組裝、去組裝的動(dòng)態(tài)循環(huán)被打破，必將影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，使其生長(zhǎng)受到抑制并凋亡。

α-微管蛋白作為微管的重要組成成分，在細(xì)胞有絲分裂和染色體分離中起關(guān)鍵作用，并能影響腫瘤細(xì)胞的增殖，成為新的抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。其通過(guò)酪氨酸化和去酪氨酸化，乙?；腿ヒ阴；饔玫挠绊?，進(jìn)一步影響腫瘤的發(fā)生、遷移和預(yù)后。

α-微管蛋白的去酪氨酸化

目前，關(guān)于微管蛋白的酪氨酸化的分子機(jī)制已研究的比較清楚，然而微管蛋白的去酪氨酸化尚不明確。2019年7月19日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)劉主教授課題組在《Nature Communications》發(fā)表了題為“Structural basis of tubulin detyrosination by VASH2/SVBP heterodimer”的論文，闡明了VASH2/SVBP復(fù)合物切割微管蛋白C末端酪氨酸的分子機(jī)制。這項(xiàng)研究中，結(jié)合晶體學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模擬、小角X光散射等多種生物物理手段，深入研究了VASH2/SVBP復(fù)合物作用于微管蛋白并對(duì)其去酪氨酸化的分子機(jī)理。該研究完善了人們對(duì)微管蛋白的酪氨酸化/去酪氨酸化循環(huán)機(jī)制的理解，有助于靶向于微管蛋白去酪氨酸化新藥物的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)。

大量研究表明，酪氨酸連接酶（TTL）可催化α-微管蛋白的酪氨酸化，酪氨酸羧肽酶（TTCP）通過(guò)移除α-微管蛋白末端的酪氨酸催化微管蛋白的去酪氨酸化。細(xì)胞的正常轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，α-微管蛋白的去酪氨酸化發(fā)揮重要作用。人們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些腫瘤組織的浸潤(rùn)前沿含有大量的去酪氨酸化微管蛋白，在此期間，癌細(xì)胞遷移最為活躍。因此，篩選出具有發(fā)生去酪氨酸化的微管蛋白的細(xì)胞，可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、遷移和預(yù)后研究具有重要意義。

so，如何篩選是關(guān)鍵。

anti-Detyrosinated alpha tubulin mouse monoclonal antibody