以中國(guó)科學(xué)院微生物研究所帶頭的中國(guó)科學(xué)家首次報(bào)告了一種能夠有效預(yù)防和治療新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)及其突變株
的抗體。該研究論文《A broadly neutralizing humanized ACE2-targeting antibody againstSARS-CoV-2 variants
》在線發(fā)表于Nature Communications
。
研究人員通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和快速篩選,獲得靶向多種冠狀病毒受體ACE2
的阻斷抗體,這種抗體經(jīng)過(guò)抗體人源化工程的改造,得到了靶向人ACE2
受體的阻斷型單克隆抗體h11B11
。
新型的人源化抗體h11B11
在多種冠狀病毒的中和評(píng)價(jià)中取得良好反饋,在實(shí)驗(yàn)中對(duì)SARS-CoV、SARS-CoV-2及其突變株病毒均
表現(xiàn)出了很好的抑制活性。研究還提到,人源化抗體h11B11
與新冠治療性抗體CB6
配合使用可提高中和活性。
人源化抗體h11B11能夠中和SARS-CoV,SARS-CoV-2及其變異株病毒
為了進(jìn)一步探究人源化抗體h11B11
的體內(nèi)活性,研究人員建立了hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠感染SARS-CoV-2模型
,結(jié)果表明,相比于安慰劑組,使用人源化抗體h11B11
的進(jìn)行的預(yù)防組小鼠肺部病毒檢測(cè)量幾乎為0,治療實(shí)驗(yàn)組小鼠肺部病毒滴度明顯下降。相應(yīng)組的肺部病理切片結(jié)果也與上述檢測(cè)結(jié)果相呼應(yīng),表明該人源化抗體在預(yù)防和治療的實(shí)驗(yàn)組中有明顯改善效果。
人源化抗體h11B11用于預(yù)防和治療小鼠感染新冠病毒
ACE2受體
在機(jī)體內(nèi)具有維持血壓平衡的作用,那么在使用人源化抗體h11B11
時(shí),兩者結(jié)合是否會(huì)影響ACE2受體
的生理功能呢?
為了驗(yàn)證這項(xiàng)結(jié)果,研究人員借助食蟹猴模型對(duì)人源化抗體h11B11
進(jìn)行了臨床前安全性評(píng)價(jià)。該模型中,研究人員將4只雄性食蟹猴隨機(jī)分成2組,分別進(jìn)行高(180 mg/kg
)、低(60 mg/kg
)兩組劑量的重復(fù)給藥(每周一次,持續(xù)三周),在此過(guò)程中對(duì)兩組食蟹猴的血壓和臨床病理學(xué)改變(血液學(xué)和血清生化)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在高劑量組的人源化抗體h11B11
給藥實(shí)驗(yàn)中,食蟹猴血壓和病理學(xué)指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化,驗(yàn)證了該人源化抗體在體內(nèi)具有良好安全性。
人源化抗體h11B11在食蟹猴體內(nèi)具有良好安全性
為了進(jìn)一步明確人源化抗體h11B11
的作用機(jī)制和結(jié)合表位,研究人員對(duì)人源化抗體h11B11
和受體ACE2
的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。根據(jù)結(jié)構(gòu)分析,該人源化抗體主要與ACE2
受體N端的α螺旋結(jié)構(gòu)域結(jié)合,人源化抗體h11B11
通過(guò)表位競(jìng)爭(zhēng)和空間位阻效應(yīng),通過(guò)阻斷冠狀病毒(SARS-CoV和SARS-CoV-2
)RBD
與ACE2
受體的結(jié)合來(lái)抑制病毒入侵。
人源化抗體h11B11阻斷病毒機(jī)制
文獻(xiàn)參考:
Yanyun Du1,
e.
t.A broadly neutralizing humanized ACE2-targetingantibody against SARS-CoV-2 variants
,https://doi.org/10.1038/s41467-021-25331-x