2024年10月7日至10月13日，廣州市新增437例登革熱病例，相比上一周（252例）增加185例，環(huán)比增長73.41%。其中有3例重癥病例，暫無死亡病例報告。全球范圍內(nèi)截至2024年9月，美洲地區(qū)的登革熱病例已突破1170萬例，較2023年增長超過兩倍。所有四個血清型(DENV-1至DENV-4)同時傳播，大大增加了感染者遭遇二次感染和重癥的風(fēng)險。疫情的加劇由多種因素推動：厄爾尼諾現(xiàn)象帶來高溫和降雨，延長了蚊蟲繁殖季節(jié)；埃及伊蚊(Aedes aegypti)擴散加速了病毒的傳播；此外，高發(fā)地區(qū)檢測能力不足，導(dǎo)致誤診和漏診問題頻發(fā)。

面對疫情的嚴峻形勢，世界衛(wèi)生組織(WHO)已將登革熱列為3級緊急事件，要求采取重大應(yīng)對措施。為防止疫情傳入，中國海關(guān)總署于10月9日發(fā)布公告，要求來自疫情發(fā)生國家(地區(qū))且有登革熱癥狀的入境人員主動申報，并按照規(guī)定進行采樣檢測。與此同時，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《登革熱診療指南(2024年)》指出，急性發(fā)熱期患者的血液樣本可采用膠體金法或酶聯(lián)免疫法檢測NS1抗原，以提高早期診斷的準確性，助力疫情防控。

Fig 1.登革熱病毒（DENV）血清型的系統(tǒng)發(fā)育與地理分布(圖源nextstrain，截止2024-10-12）

登革熱病毒的結(jié)構(gòu)與致病機制

登革熱是一種由登革熱病毒(Dengue Virus, DENV)引起的急性傳染病，主要通過埃及伊蚊(Aedes aegypti)叮咬傳播。登革熱病毒隸屬于黃病毒科(Flaviviridae)的黃病毒屬(Flavivirus)，該屬包含多種單鏈正義RNA病毒，除了登革熱病毒外，還包括西尼羅病毒(West Nile Virus, WNV)、日本腦炎病毒(Japanese Encephalitis Virus, JEV)和蜱傳腦炎病毒(Tick-Borne Encephalitis Virus, TBEV)等。

Fig 2.登革熱病毒結(jié)構(gòu)

登革熱病毒結(jié)構(gòu)解析

登革熱病毒(DENV)基因組由大約11kb的正義RNA組成。這種RNA編碼形成病毒體成分的3種結(jié)構(gòu)蛋白(C、prM和E)和7種參與病毒RNA復(fù)制的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2A/B、NS3、NS4A/B、NS5)。包膜蛋白(E蛋白)負責(zé)病毒進入宿主細胞，是疫苗和抗體研發(fā)的重要靶點；膜蛋白(M蛋白)則維持病毒結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性并確保病毒成熟；衣殼蛋白(C蛋白)包裹病毒RNA，參與病毒顆粒的組裝。此外，非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS3、NS5等)在病毒復(fù)制和宿主免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其中，NS1蛋白與血管滲漏綜合征和重癥病程密切相關(guān)，NS3蛋白具備蛋白酶與解旋酶活性，NS5蛋白則承擔(dān)RNA聚合和甲基化功能。這些結(jié)構(gòu)特點增強了病毒的免疫逃逸能力，并加劇了疫苗和抗體治療的復(fù)雜性。

Fig 3.登革熱病毒基因組和多聚蛋白的示意圖

登革熱疫苗與抗體研究進展

Dengvaxia® 是由賽諾菲巴斯德開發(fā)的疫苗，于2015年在墨西哥獲批，適用于6至16歲、曾感染過登革熱且居住在流行地區(qū)的個體。雖然該疫苗對四種血清型(DENV-1至DENV-4)顯示出一定的免疫效果，但由于減毒病毒株穩(wěn)定性較差，可能引發(fā)癥狀，并存在抗體依賴性增強(ADE)的風(fēng)險，進而導(dǎo)致登革出血熱(DHF)或登革休克綜合癥(DSS)的發(fā)生。相比之下，基于NS1蛋白的DNA重組疫苗或基因工程疫苗因不會引發(fā)ADE，被認為可能是更為理想的選擇。此外，E蛋白抗體能夠阻斷病毒進入宿主細胞，而NS1抗體不僅可用于診斷，還能通過被動免疫提供保護。在感染前或初期注射這些抗體，可立即中和病毒，抑制其復(fù)制，并減緩病情發(fā)展。

由于多血清型共存會增加抗體依賴性增強效應(yīng)（ADE）的風(fēng)險，加重二次感染后的病情，研究人員正在深入探討登革熱病毒（DENV）的免疫機制。最近發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上的一篇研究，題為“NKT cells promote Th1 immune bias to dengue virus that governs long-term protective antibody dynamics”，探討了NKT細胞在感染中的作用。該研究揭示，NKT細胞可以推動針對登革熱病毒的Th1型免疫偏向，從而調(diào)控長期保護性抗體的動態(tài)變化。這一發(fā)現(xiàn)為理解登革熱的免疫應(yīng)答及二次感染的免疫機制提供了新視角。此項研究表明，NKT細胞在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和降低抗體依賴性增強(ADE)風(fēng)險方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。NKT細胞通過分泌IFN-γ促進Th1型免疫反應(yīng)，加速病毒清除并減少非中和性抗體生成，從而降低ADE風(fēng)險。同時，NKT細胞能促進IgG3中和性抗體的產(chǎn)生，增強抗病毒防御能力，而在缺乏NKT細胞的小鼠中，IgG1非中和性抗體比例升高，加重二次感染時的病情。此外，NKT細胞通過分泌CXCL10等化學(xué)因子，促進CTL(細胞毒性T細胞)的募集，加速免疫記憶的建立，提高二次感染時的免疫反應(yīng)效率，減少重癥風(fēng)險。這一發(fā)現(xiàn)為未來的疫苗開發(fā)和免疫治療提供了新方向，通過激活NKT細胞，不僅能增強機體的免疫防御，還能有效降低ADE引發(fā)的重癥風(fēng)險，為登革熱的防控提供更安全有效的策略。

Fig 4.NKT細胞影響DENV感染清除以及CD8+ T細胞的募集與活化

佰樂博生物代理的AntibodySystem公司應(yīng)對登革熱疫情的全球挑戰(zhàn)，開發(fā)出了一系列針對登革熱病毒(DENV)相關(guān)的抗體產(chǎn)品和抗體藥物，用于以下領(lǐng)域：

■中和抗體開發(fā)：針對四個血清型DENV的包膜蛋白，提供高特異性中和抗體，抑制病毒進入宿主細胞。
■非結(jié)構(gòu)蛋白靶向藥物：基于NS1和NS3蛋白的藥物研發(fā)，阻斷病毒的復(fù)制和免疫逃逸機制。
■快速診斷試劑盒：利用抗體檢測技術(shù)，提升登革熱的早期診斷能力，減少誤診與漏診風(fēng)險。

這些產(chǎn)品旨在幫助科研機構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)加速登革熱的研究與治療方案開發(fā)，為疫情控制提供關(guān)鍵支持。

Protein:

Antibody:

參考文獻：

[1]Choi, Youngjoo et al. “NKT cells promote Th1 immune bias to dengue virus that governs long-term protective antibody dynamics.” The Journal of clinical investigation vol. 134,18 e169251. 1 Aug. 2024, doi:10.1172/JCI169251