自1965年發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞以來(Cooper et al. 1965)，我們對B細(xì)胞的發(fā)育、成熟和功能的認(rèn)識有了巨大的進(jìn)步。B細(xì)胞通過抗原呈遞、細(xì)胞因子分泌和自身抗體的產(chǎn)生，是多種自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的核心。
B淋巴細(xì)胞通過產(chǎn)生保護(hù)性抗體在對抗病原體和腫瘤的免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。它們也與自身免疫的發(fā)生和控制有關(guān)，其中免疫反應(yīng)指向自身抗原。不同的B細(xì)胞群表現(xiàn)出保護(hù)和自我毀滅的能力。目前了解最多的B淋巴細(xì)胞是介導(dǎo)適應(yīng)性體液反應(yīng)的傳統(tǒng)骨髓來源的B2細(xì)胞。在包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)在內(nèi)的各種自身免疫性疾病中，B2細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生自身抗體、將內(nèi)源性肽提呈給自身反應(yīng)性T細(xì)胞以及分泌促炎細(xì)胞因子。除了B2細(xì)胞外，還有一群獨(dú)特的分泌天然抗體的淋巴細(xì)胞，稱為B1細(xì)胞。B1細(xì)胞產(chǎn)生于胎兒肝臟，在腹膜中發(fā)現(xiàn)，并具有靜息自我更新的能力。B1細(xì)胞產(chǎn)生針對細(xì)菌多糖抗原的天然IgM，并表現(xiàn)出顯著的自我反應(yīng)性。B1細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體和細(xì)胞因子可介導(dǎo)自身免疫。然而，B1細(xì)胞來源的自身抗體也有助于清除凋亡細(xì)胞(自身抗原的主要來源)，并且似乎可促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)。同時，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells, Bregs)通過分泌IL-10、TGF -β等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，對自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞發(fā)揮接觸依賴性抑制作用，在耐受發(fā)生中發(fā)揮明確的作用。
自身免疫中B細(xì)胞功能障礙的原因尚不完全明確。雖然代謝是細(xì)胞活動的明確調(diào)節(jié)因素，但直到最近才被認(rèn)為是健康和疾病中B細(xì)胞功能的決定因素。生理上，代謝使B細(xì)胞正常發(fā)育、分化和抗體分泌。不出所料，不同發(fā)育和成熟階段的B細(xì)胞的不同表型反映在代謝活性的顯著差異上。此外，不同的B細(xì)胞亞群，特別是B1和B2細(xì)胞，利用不同的代謝途徑。代謝是抗自身免疫檢查點(diǎn)缺失和無力的重要組成部分，代謝失調(diào)與逃避耐受性檢查點(diǎn)和自身反應(yīng)性B細(xì)胞功能增強(qiáng)相關(guān)。除了傳統(tǒng)的細(xì)胞代謝外，B細(xì)胞還依賴于自噬，這是一種主要對受損細(xì)胞成分進(jìn)行降解處理的機(jī)制。自噬維持營養(yǎng)剝奪期間的代謝穩(wěn)態(tài)，并支持漿細(xì)胞(PC)的長期活力。病理學(xué)上，自噬似乎支持自身反應(yīng)性B細(xì)胞破壞自身免疫檢查點(diǎn)，被固有免疫信號激活，并將自身抗原提呈給T淋巴細(xì)胞。
傳統(tǒng)的B2 B細(xì)胞的發(fā)育必須產(chǎn)生大量的具有抗體分泌能力的細(xì)胞庫，同時清除具有自身反應(yīng)性抗原特異性的細(xì)胞。此外，快速生長和增殖必須在代謝困難的骨髓環(huán)境中實(shí)現(xiàn)，需要仔細(xì)平衡合成代謝和分解代謝信號傳導(dǎo)。前者主要由c-Myc和線粒體雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物(mTORC)信號通路介導(dǎo)，通過上調(diào)糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)來促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長。mTORC信號通路在B細(xì)胞發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。在小鼠中，敲除mtorc1相關(guān)蛋白Raptor可阻止白細(xì)胞介素(IL) - 7驅(qū)動的前b細(xì)胞發(fā)育。沒有mTORC1信號傳導(dǎo)，前b細(xì)胞向前b細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力較低，而前b細(xì)胞是表達(dá)前b細(xì)胞受體(BCR)的前體，BCR由成熟的免疫球蛋白重鏈和替代輕鏈組成。與mTORC1不同，mTORC2在早期B細(xì)胞發(fā)育中的作用一直存在爭議，盡管它似乎有助于外周B細(xì)胞的成熟。特別是，在B細(xì)胞發(fā)育的終末階段，mTORC2參與調(diào)節(jié)mTORC1和c-Myc的活性。
雖然mTORC信號通路在B細(xì)胞發(fā)育過程中很重要，但過度的合成代謝活動是有害的。事實(shí)上，在Fnip1缺失后，B細(xì)胞的發(fā)育在大的前B細(xì)胞階段受到損害。Fnip1與5 '腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)相互作用，AMPK是一種能量應(yīng)激傳感器和分解代謝調(diào)節(jié)因子，與mTORC1相互作用。雖然在Fnip1缺失的情況下，AMPK可以促進(jìn)分解代謝，但其抑制mTORC信號傳導(dǎo)的能力受損。無節(jié)制的合成代謝導(dǎo)致前b細(xì)胞在前bcr交聯(lián)后更易發(fā)生凋亡。代謝是細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)因子，在抗原刺激下控制B細(xì)胞前體活力，這一概念對對抗自身免疫的耐受性檢查點(diǎn)有意義。
大前B細(xì)胞階段（在此期間，pre-BCR在細(xì)胞表面表達(dá)，并檢測其對骨髓內(nèi)自身抗原的親和力）代表了自身免疫檢查點(diǎn)和代謝易感性時期。盡管其在B細(xì)胞發(fā)育過程中的必要性存在爭議，但葡萄糖代謝代表了這種脆弱性的一個例子。大前B細(xì)胞的快速增殖被認(rèn)為是通過上調(diào)的葡萄糖代謝來維持的，因?yàn)榇笄?/span>B細(xì)胞比其他前體細(xì)胞需要更多的葡萄糖。大的前B細(xì)胞經(jīng)歷了顯著的氧化應(yīng)激，易受糖酵解抑制，從而損害其向小的前B細(xì)胞轉(zhuǎn)化。通過自身反應(yīng)性pre-BCR發(fā)出的信號可驅(qū)動磷脂酰肌醇3 -激酶(PI3K) -蛋白激酶B (Akt) -mTORC1通路的過度激活，由此產(chǎn)生的代謝應(yīng)激可誘導(dǎo)負(fù)性選擇。非自身反應(yīng)性pre-BCR的激活不影響前B或白血病前B(pre-B ALL)細(xì)胞的Akt活化或活力。相反，自身反應(yīng)性pre-BCR的激活可誘導(dǎo)akt依賴性快速細(xì)胞死亡。在pre-B ALL細(xì)胞中，PI3K抑制劑磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)的缺失會增加糖酵解通量，但合成代謝的增加會導(dǎo)致ATP耗竭和細(xì)胞死亡。這些變化可被mTORC1抑制劑雷帕霉素逆轉(zhuǎn)，表明自身反應(yīng)性pre-BCR下游PI3K-Akt-mTORC1通路的過度激活導(dǎo)致能量危機(jī)。PTEN在前B細(xì)胞的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，降低其對凋亡的易感性。雖然PTEN缺失影響B細(xì)胞前體的非代謝特征，如B淋巴轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這些結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了平衡代謝程序在B細(xì)胞發(fā)育中的重要性。
除了控制發(fā)育的其他方面外，B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子本身還對B細(xì)胞前體細(xì)胞施加代謝限制，這可能是為了實(shí)現(xiàn)過度激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。轉(zhuǎn)錄因子PAX5和IKZF1的突變在急性淋巴細(xì)胞白血病中常見，提示它們的表達(dá)可能帶來選擇劣勢。PAX5和IKZF1在pre-B ALL細(xì)胞中的可誘導(dǎo)重建降低了葡萄糖攝取和ATP合成，促進(jìn)了細(xì)胞死亡。值得注意的是，無功能IKZF1的B細(xì)胞特異性表達(dá)使小鼠易發(fā)生自身免疫，這支持了這些轉(zhuǎn)錄因子可能在B細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮耐受作用的觀點(diǎn)。代謝受限也是B細(xì)胞無能的一個突出特征。除了凋亡和受體編輯外，耐受發(fā)生還可通過誘導(dǎo)無反應(yīng)性作用于自身反應(yīng)性B細(xì)胞及其前體細(xì)胞，使B細(xì)胞對抗原刺激反應(yīng)低下。無能是早期過渡性B細(xì)胞從骨髓流出后耐受的主要機(jī)制。無反應(yīng)性B細(xì)胞的特征是對BCR或toll樣受體(TLR) 4刺激產(chǎn)生的PI3K信號傳導(dǎo)抑制和代謝重編程受損。據(jù)推測，代謝抑制可提高無反應(yīng)性自身反應(yīng)性B細(xì)胞的活化閾值。
鑒于自噬在促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)中的作用，科學(xué)家們探索了自噬在B2細(xì)胞發(fā)育中的作用。在Rag1 - / -小鼠的胎肝中，使用缺乏關(guān)鍵自噬基因Atg5的細(xì)胞進(jìn)行重建，表明前b細(xì)胞階段的發(fā)育受阻。當(dāng)Atg5缺失局限于成熟B細(xì)胞時，脾臟和淋巴結(jié)B細(xì)胞群不受影響，這意味著自噬是B2細(xì)胞發(fā)育所必需的，而不是外周維持所必需的。然而，使用Cd79a-cre進(jìn)行條理性敲除后，在Atg5表達(dá)缺失的情況下發(fā)生前b細(xì)胞向前b細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。相反，自噬是維持外周成熟B細(xì)胞群所必需的。考慮到自噬抑制劑mTORC1在發(fā)育中的關(guān)鍵作用，自噬在B2細(xì)胞前體細(xì)胞中可能是可控性的這一點(diǎn)可能并不令人驚訝。
圖1自噬在發(fā)育和成熟B細(xì)胞中的作用
與B2細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育相反，先天樣B1細(xì)胞在胎兒肝臟中發(fā)育，然后主要遷移到腹膜和胸膜?？紤]到B1細(xì)胞占據(jù)不同的生態(tài)位并依靠自我更新來維持群體，它們的代謝表型與傳統(tǒng)B2細(xì)胞的代謝表型毫不奇怪。與濾泡B2細(xì)胞相比，腹膜B1細(xì)胞的特征是更大的葡萄糖攝取，更高的糖酵解率和OXPHOS，以及對糖酵解抑制的更高敏感性。從機(jī)制上講，葡萄糖代謝的升高可能是由高水平的c-Myc表達(dá)驅(qū)動的。與它們在腹膜富含脂質(zhì)環(huán)境中的定位一致，B1a細(xì)胞廣泛獲取外源性脂肪酸，同時也利用內(nèi)源性脂肪酸合成。
自噬也在B1細(xì)胞中進(jìn)行了研究(圖1)。成熟B細(xì)胞中自噬通量的喪失會導(dǎo)致B1a細(xì)胞的顯著消耗，但不會導(dǎo)致B1b細(xì)胞的顯著消耗。自噬在B1細(xì)胞發(fā)育中的具體作用直到最近才被探索。在小鼠中，B1祖細(xì)胞群不受自噬缺失的影響，這表明自噬不是B1細(xì)胞發(fā)育所必需的。在沒有自噬的情況下，小鼠B1a細(xì)胞群的時間變化支持了這一結(jié)論。雖然B1a細(xì)胞區(qū)室在兩周齡時是正常的，但到12周齡時，它比野生型小鼠顯著變小?？傊@些結(jié)果表明，自噬是外周自我更新所必需的，而不是B1a細(xì)胞的分化所必需的。在腹膜B1a細(xì)胞中，自噬似乎對控制代謝基因的表達(dá)、脂肪酸的攝取和脂滴的降解(脂噬)很重要。
參考文獻(xiàn)
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021
