TGF-β信號通路與心血管疾病

發(fā)表時(shí)間：2023-11-07

體內(nèi)組織中的細(xì)胞增殖，胚胎發(fā)生、分化和細(xì)胞死亡過程中細(xì)胞的特定命運(yùn)都受到多種細(xì)胞與細(xì)胞之間信號的控制，這種控制一旦發(fā)生異常，將會帶來非常嚴(yán)重的后果。這些調(diào)控信號中最突出的是TGF-Beta超家族，該家族包含大量不同的多肽形態(tài)發(fā)生因子，包括TGF-β本身以及BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）和GDF（增長和分化因子）。

TGF-β家族的成員會在不同的時(shí)間點(diǎn)并以組織特異性的形式表達(dá)，因此在機(jī)體中大多數(shù)組織的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)平衡和修復(fù)中起重要作用。所有免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，以及巨噬細(xì)胞，都分泌TGF-β，而TGF-β又通過其他細(xì)胞因子負(fù)調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖、分化和激活。因此，TGF-β是一種有效的免疫抑制劑，TGF-β信號的紊亂還與自身免疫、炎癥和癌癥有關(guān)。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路多個(gè)成員的突變與遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、主動脈瘤等多種人類心血管疾病相關(guān)，但TGF-β信號通路異常與心血管疾病發(fā)生的直接因果聯(lián)系及其機(jī)制有待建立和探索。
中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所研究人員此前通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮特異性基因敲除小鼠的研制和分析，發(fā)現(xiàn)Smad4調(diào)節(jié)內(nèi)皮-造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮-內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞間相互作用維持胚胎血管重塑和血腦屏障完整性，為理解毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和腦出血發(fā)生機(jī)制提供了新的認(rèn)識。
為此，研究人員創(chuàng)建了兩種血管平滑肌TGF-β信號通路缺陷導(dǎo)致主動脈瘤的小鼠模型，并證實(shí)血管平滑肌細(xì)胞TGF-β/Smad4 信號通過抑制彈力纖維降解酶類過度表達(dá)抑制主動脈瘤發(fā)生。
此外，研究還發(fā)現(xiàn) Smad4 缺失的平滑肌細(xì)胞過度分泌趨化因子招募巨噬細(xì)胞侵潤從而加重主動脈瘤進(jìn)展，巨噬細(xì)胞去除或者阻斷特定的趨化因子軸可以緩解主動脈瘤的進(jìn)展。
這些結(jié)果證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞喪失對TGF-β信號通路的反應(yīng)性導(dǎo)致多種心血管疾病發(fā)生。
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