自1997—1998年美國FDA批準6個治療性單克隆抗體(單抗)上市以來，單抗在藥物研發(fā)領(lǐng)域已占據(jù)了重要地位。雖然越來越多的單抗治療藥物獲批進入臨床應用，但抗體療法的局限性也不容忽視。例如，使用阻斷信號傳導途徑和誘導細胞凋亡的單抗的患者大多會復發(fā)，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性和補體依賴的細胞毒性的治療效果因抗體而異。為克服單抗療法的缺點，提高治療效果，雙特異性抗體(bi-specific antibody，BsAb)橫空出世，并在包括癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病、病毒感染及自身免疫病等等諸多另類成為研究熱點。

雙特異性抗體（BsAb）可以同時特異性結(jié)合2種不同抗原，已成為抗體工程領(lǐng)域研究的熱點。據(jù)Patsnap新藥情報數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前全球有800多款雙抗在研藥物，中國也有400多款在研藥物。從全球來看，進入臨床階段的雙特異性抗體（BsAb）藥物280多款，其中3款處于上市狀態(tài)，12款處于III期臨床。從國內(nèi)的研發(fā)進展來看，進入臨床階段的雙特異性抗體藥物接近150款，其中3款申請上市，10款處于III期臨床。歷年來，全球已上市的4個雙特異性抗體（BsAb）上市藥物包括靶向EGFR & c-MET的埃萬妥單抗（2021，Rybrevant）；靶向FIX & FX的艾美賽珠單抗（2017，Hemlibra）；靶向CD3 & CD19的倍林妥莫單抗（2014，Blincyto，安進）；靶向CD3 & EpCAM的卡妥索單抗（2009，Removab，2017退市）。

雙特異性抗體（BsAb）是指通過化學偶聯(lián)、細胞工程(雙雜交瘤細胞)和基因工程方法制備的，能同時結(jié)合2個相關(guān)抗原并產(chǎn)生生物學效應的一種抗體。由于化學偶聯(lián)和雙雜交瘤制備的雙特異性抗體（BsAb）有一定的技術(shù)壁壘且性價比相對較低，近年來已逐漸被基因工程雙特異性抗體（BsAb）所取代。

這些雙特異性抗體（BsAb）研究主要集中在癌癥治療方面，雖療效顯著但還未達到臨床最佳狀態(tài)。由于雙抗有2條重鏈和2條輕鏈，因而極易出現(xiàn)錯配。隨著雙特異性抗體（BsAb）的研究發(fā)展，在結(jié)構(gòu)設計上出現(xiàn)了許多不同的策略，如串聯(lián)單鏈抗體(single chain fragment variable，scFv)、雙可變結(jié)構(gòu)域抗體或"knobs-into-holes"設計，還出現(xiàn)了一些多特異性抗體。納米抗體作為目前已知最小的全功能抗體，具有優(yōu)異的理化特性，為構(gòu)建雙-多特異性抗體提供了全新途徑。

浙江大學藥學院研究團隊通過抗體工程改造，將兩種靶向EGFR的納米抗體串聯(lián)，并與細胞毒素定點偶聯(lián)，制備了一款多價、雙識別表位的抗體偶聯(lián)藥物，實現(xiàn)了該生物藥物的抗腫瘤活性增強以及解決了基因突變惡性腫瘤對傳統(tǒng)單抗（如西妥昔單抗）的耐藥問題，為惡性腫瘤的靶向治療提供了生物技術(shù)藥物方向的解決方案。

抗EGFR 納米抗體-藥物偶聯(lián)物的設計

這種形式的抗體相比傳統(tǒng)抗EGFR抗體可以更有效激活補體依賴的細胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）的同時，還嘗試對抗體的Fc段進行改造以進一步增強其CDC效應，從而形成一種CDC強化型ADC藥物。

新型抗體偶聯(lián)藥物的體內(nèi)抗腫瘤活性

這種新型的ADC形式，顯著增強了抗體偶聯(lián)藥物作為“生物導彈”的靶向抗腫瘤活性，同時助力解決EGFR靶向治療中常見的基因突變（胞外區(qū)）耐藥，有望在成藥后為惡性腫瘤患者提供更多用藥選擇。