截止到2020年底FDA累計批準(zhǔn)上市了100種抗體類藥物用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病心血管等疾病。2020年全球十大暢銷藥中，抗體藥物占據(jù)5個，其中阿達木單抗連續(xù)十年位居全球藥品銷售排行榜之首。可以預(yù)見，抗體藥物已成為藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。

在抗體藥物研發(fā)過程中，通過雜交瘤技術(shù)、抗體庫技術(shù)、單細胞 PCR 技術(shù)獲得的功能性抗體往往需要進行基因工程改造才能滿足抗體成藥性需求?？贵w改造涉及了抗體人源化改造、親和力成熟、穩(wěn)定性或表達量提高、免疫原性降低、糖基化改造、恒定區(qū)效應(yīng)功能優(yōu)化（如 ADCC、CDC 效應(yīng)、藥代動力學(xué)性質(zhì)）等。

傳統(tǒng)的抗體進化的方法具有突變隨機、突變偏向、理論庫容大、表位容易漂移等缺點。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)、計算生物學(xué)的快速發(fā)展衍生出基于計算機輔助的抗體優(yōu)化技術(shù)?；谟嬎銠C結(jié)構(gòu)預(yù)測合理開展抗體（受體融合蛋白）藥物設(shè)計大大提高了藥物定向進化的成功率，同時也降低了后續(xù)建庫篩選的庫容量。而哺乳動物細胞抗體庫作為一種高效的抗體篩選工具可以有效地展示計算機設(shè)計的虛擬文庫。

來自軍事醫(yī)學(xué)研究院的研究團隊獨創(chuàng)性地將計算機輔助分子模擬技術(shù)與哺乳動物細胞抗體庫技術(shù)合理結(jié)合，提出了“基于表位定向哺乳動物細胞展示抗體庫技術(shù)”。該平臺的優(yōu)勢在于利用計算機進行抗原-抗體（受體-配體）作用模式分析，在保證抗體（受體）識別表位不發(fā)生漂移的情況下進行定向突變對抗體（受體）的成藥性進行改善（如免疫原性、親和力、穩(wěn)定性等）。同時，基于哺乳動物細胞（CHO）抗體庫展示平臺具有精細的蛋白修飾系統(tǒng)和高通量篩選系統(tǒng)，可有效地篩選具有高生物學(xué)活性的抗體（受體）分子。

借助這些抗體發(fā)現(xiàn)平臺，研究人員先后嘗試了對 PD-1 候選抗體、LAG3 候選抗體進行體外親和力成熟和效應(yīng)功能優(yōu)化，取得了階段性的成果。

以天然PD-1分子為例，利用上述平臺對 PD-1分子進行體外親和力成熟獲得高親和力的PD-1突變體，候選分子較母本PD-1/PD-L1 作用親和力提高3個數(shù)量級，且候選分子可以作為腫瘤免疫抑制微環(huán)境中PD-1/PD-L1信號軸中高效的“誘餌分子”，解除腫瘤微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)，實現(xiàn)強交的抗腫瘤效應(yīng)。

轉(zhuǎn)載說明：本文圖文源自全國免疫學(xué)大會學(xué)術(shù)報告，僅做學(xué)術(shù)分享使用；感謝每一位作者的辛苦付出與創(chuàng)作，除轉(zhuǎn)載眾多無法溯源的文章，我們均在文章中備注了來源。如轉(zhuǎn)載涉及版權(quán)等問題，請聯(lián)系我們刪除，非常感謝！