中性粒細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用

發(fā)表時間：2023-08-08

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupuseryth Ematosus,SLE)是一種代表性自身免疫性疾病，其特點是免疫耐受喪失和免疫系統(tǒng)異常激活。目前傳統(tǒng)觀點認(rèn)為SLE主要是由于淋巴細(xì)胞針對自身抗原產(chǎn)生了大量的自身抗體進(jìn)而致病。
而SLE患者固有免疫細(xì)胞在狼瘡發(fā)病進(jìn)展中的作用和機(jī)制還缺乏深入研究。來自北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床免疫中心和北京醫(yī)院的研究團(tuán)隊，以亞洲SLE為主要研究對象，并與哈佛醫(yī)學(xué)院合作以高加索人種和美洲非裔人種的狼瘡隊列做輔助，借助體內(nèi)體外實驗、敲除基因模型和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等的手段，首次提出并發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞鐵死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的關(guān)鍵作用，并對SLE患者中誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞特殊形式死亡的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了解析。

主要新發(fā)現(xiàn)是:
1.活動性SLE患者的中性粒細(xì)胞存在明顯自發(fā)性鐵死亡，經(jīng)過有效治療后細(xì)胞鐵死亡恢復(fù)到正常水平。
2.血清自身反應(yīng)性IgG和1型干擾素能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞鐵死亡。
3.鐵死亡抑制劑能夠顯著減輕狼瘡小鼠疾病進(jìn)展。
4.小鼠髓系特異性單倍體敲除鐵死亡負(fù)調(diào)節(jié)蛋白GPX4，可誘導(dǎo)出典型狼瘡樣表型。
5.血清自身反應(yīng)性IgG和型擾素通過CaMKIVICREM通路，抑制SLE患者中性粒細(xì)胞的GPX4表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧物質(zhì)蓄積和中性粒細(xì)胞鐵死亡。
這項研究顛覆了以往傳統(tǒng)觀念認(rèn)為SLE主要是由于適應(yīng)性免疫異常所致，證實固有免疫細(xì)胞異常在系統(tǒng)性自身免疫中具有關(guān)鍵性作用，為治療SLE開辟了新的靶點方向。

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中性粒細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用