促進減肥的熱量限制是治療非酒精性脂肪性肝病和改善2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。盡管它有效，但在大多數(shù)人中，體重減輕通常不會維持，部分原因是抑制能量消耗的生理適應(yīng)，這一過程稱為適應(yīng)性產(chǎn)熱，其機制基礎(chǔ)尚不清楚。用重組生長分化因子15 （GDF15）喂養(yǎng)高脂肪飲食的嚙齒動物可減少肥胖并改善血糖控制，通過神經(jīng)膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族受體α樣（GFRAL）依賴性抑制食物攝入來改善血糖控制。研究發(fā)現(xiàn)，除了抑制食欲外，GDF15還抵消了能量消耗的補償性減少，與單獨的熱量限制相比，引起更大的體重減輕和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的減少。GDF15在卡路里限制期間維持能量消耗的這種作用需要一個GFRAL-β-腎上腺素能依賴性信號軸，該信號軸增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣徒勞循環(huán)。這些數(shù)據(jù)表明，GDF15-GFRAL通路的治療靶向可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗。
GDF15在肝臟和腎臟中高表達，并在所有細胞類型中誘導(dǎo)，以響應(yīng)線粒體毒素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。GDF15首次被確定為巨噬細胞分泌的可溶性因子和癌細胞后來被證明會誘發(fā)惡病質(zhì)，并保護小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。在喂食高脂肪飲食的嚙齒動物中，用重組GDF15治療可減輕體重，減少肝脂肪變性并改善血糖控制。這些減肥效果已被證明需要后腦。更具體地說，GDF15受體GFRAL在跨越7-10天的短期實驗中，載體處理小鼠的配對喂養(yǎng)（熱量匹配）表明，GDF15引起的體重減輕是由于食物攝入量減少。重要的是，種系Gdf15-null小鼠，肝臟靶向Gdf15-空小鼠和種系Gfral-null小鼠，當喂食高脂肪飲食時，所有人都有適度增加的食物攝入量和肥胖，支持該途徑在調(diào)節(jié)能量平衡中的生理作用。這些研究得出的概念是，通過GFRAL的GDF15信號減少體重并改善血糖控制，主要是通過抑制食欲，同時對能量消耗的影響最小。
肥胖是由能量攝入和消耗之間的熱量失衡引起的。盡管GDF15抑制嚙齒動物和非人靈長類動物的能量攝入是眾所周知的，在得出結(jié)論這是導(dǎo)致減肥的唯一機制之前，需要考慮三個重要的區(qū)別。首先也是最重要的是，能量攝入、能量消耗和體重是相互關(guān)聯(lián)的相互依賴的變量，它們相互動態(tài)地聯(lián)系在一起，因為能量攝入的減少和體重減輕都會導(dǎo)致能量消耗的減少。其次，在Gfral-null小鼠中進行重組GDF15的研究在相對較短的時間內(nèi)（7-10天），這可能不足以檢測與減少能量消耗（即適應(yīng)性產(chǎn)熱）相關(guān)的反調(diào)節(jié)反應(yīng)，這些反應(yīng)通常在長時間的熱量限制后發(fā)生在嚙齒動物中。最后，現(xiàn)在認識到在室溫（21°C）下飼養(yǎng)的小鼠中進行能量平衡實驗，該實驗低于嚙齒動物的熱中性區(qū)，刺激交感神經(jīng)驅(qū)動。這可能會抑制誘導(dǎo)徒勞循環(huán)或通過β腎上腺素能信號通路刺激能量消耗的藥物引起的體重減輕。總的來說，這些研究表明，在研究小鼠的體重減輕和藥物干預(yù)時，考慮熱量攝入、干預(yù)持續(xù)時間和住房溫度之間的相互關(guān)系非常重要。
為了更好地了解GDF15可能促進減肥的機制，我們研究了以熱中性（29°C）飼養(yǎng)的小鼠，這些小鼠被喂食高脂肪和果糖的西式飲食，促進肥胖，胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其病理，組織學(xué)和轉(zhuǎn)錄特征與人類疾病發(fā)展相似。由于小鼠的肝臟脂肪變性對熱量攝入的變化非常敏感，我們假設(shè)，鑒于天然人GDF1的半衰期短（小鼠2小時），光周期開始時（小鼠攝入較少卡路里的時間段）的治療對食物消耗的影響將小于我們之前的研究，當時在黑暗周期開始時注射小鼠。與該假設(shè)一致，與載體處理的對照組相比，在光周期開始時用GDF15（每公斤5nmol）注射小鼠導(dǎo)致每日食物攝入量減少30%，而黑暗周期開始時減少43%（差異約40%;擴展數(shù)據(jù)圖隨后，我們在光周期開始時每天一次向小鼠注射載體或重組GDF1，三種不同劑量（每公斤15.0，3和1nmol），持續(xù)5周。每天測量個體食物攝入量，并與配對喂養(yǎng)的對照相匹配。注射GDF6迅速且劑量依賴性地升高了GDF15的血清水平，然后在黑暗周期開始時下降到基線。正如預(yù)期的那樣，GDF15的長期日常治療導(dǎo)致食物攝入量的劑量依賴性減少，與先前使用相同的重組蛋白制劑的觀察結(jié)果一致。
與載體處理或配對喂養(yǎng)的對照相比，以每公斤15.0nmol提供的GDF3沒有顯著降低體重。當GDF15以每公斤1和5nmol的速度給藥時，前10天，GDF15治療和成對喂養(yǎng)對照之間的體重減輕軌跡相似，反映了這段時間內(nèi)以前的實驗和擴展數(shù)據(jù)圖。然而，2天后，成對喂養(yǎng)的對照組的體重沒有進一步減少，而GDF10處理的小鼠繼續(xù)減肥和擴展數(shù)據(jù)圖到實驗結(jié)束時，用GDF1以每公斤2和15nmol處理的小鼠分別損失了1.5%和13.6%的體重，而配對喂養(yǎng)的對照小鼠的體重約為23%。
重要的是，這種體重減輕歸因于脂肪量的減少，而不是體重的減少。已知這對維持能量消耗很重要。與體重和肥胖的減少一致，GDF15在每公斤1和5nmol時降低了血清胰島素，而與載體處理的對照相比，GDF15每公斤5nmol改善了葡萄糖耐量和胰島素敏感性。這些數(shù)據(jù)表明，GDF15在慢性環(huán)境中促進體重減少，降低胰島素抵抗的程度比單獨的熱量限制更大。
GDF15通過GFRAL增加能量消耗并減少體重
a, Experimental schematic. Mice were housed at room temperature (RT; 21 °C) or thermoneutrality (TN, 29 °C). CLAMS,Comprehensive Laboratory Animal Monitoring System. b, Cumulative food intake. Data are mean ± s.e.m. n = 10 mice per group at room temperature. n = 7 mice per group at thermoneutrality. P values were calculated using two-way ANOVA with Tukey’s multiple-comparison test. c, Percentage body weight change. Data are mean ± s.e.m. n = 10 mice per group. P values were calculated using one-way ANOVA with Tukey’s multiple-comparison test. d, Average energy expenditure. Data are mean ± s.e.m. n = 10 mice per group at room temperature. n = 6 mice per group at thermoneutrality. P values were calculated using one-way ANOVA with ?idák’s multiple-comparison test. e, ANCOVA using body mass as a covariate (two-sided without adjustment). n = 10 mice per group at room temperature and n = 6 mice per group at thermoneutrality. f, Experimental schematic for the effect of GDF15 on WT and Gfral-KO mice. EE, energy expenditure. g, Cumulative food intake. Data are mean ± s.e.m. n = 10 mice per group. P values were calculated using two-way ANOVA with Tukey’s multiple-comparison test. h, Body weight and percentage change over time. Data are mean ± s.e.m. n = 10 mice per group. P values were calculated using two-way ANOVA with Tukey’s multiple-comparison test. i, Experimental schematic for the effects of GDF15 and matched caloric restriction on energy expenditure in WT and Gfral-KO mice. j, The average energy expenditure during a 12 h–12 h light–dark cycle. Data are mean ± s.e.m. n = 10 (WT, vehicle; WT, GDF15; and WT pair-fed), n = 7 (KO, pair-fed) and n = 6 (KO, GDF15) mice. P values were calculated using one-way ANOVA with ?idák’s multiple-comparison test. NS, not significant. k, ANCOVA using body mass as a covariate and treatment as a fixed factor (two-sided without adjustment). n = 10 (WT, vehicle; WT, GDF15; and WT, pair-fed (PF)), n = 7 (KO, pair-fed) and n = 6 (KO, GDF15) mice.
