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一文透徹解析這種全球排名第八的癌癥潛在的免疫相關(guān)靶點(diǎn)特征及作用機制

2024-07-09

癌癥的發(fā)病率越來(lái)越高了,成了人們病死原因的主要威脅。頭頸部腫瘤曾被評選為全球第八大常見(jiàn)癌癥,其中頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)最為常見(jiàn),常攜帶高突變負荷,同時(shí)呈現高度異質(zhì)性。免疫療法的快速發(fā)展為復發(fā)或轉移HNSCC(recurrence or metastasis head and neck squamous cell carcinoma, R/M HNSCC)患者的長(cháng)期生存帶來(lái)新的希望,而免疫療法成功的關(guān)鍵在于挖掘有效的治療靶點(diǎn)。目前,已有發(fā)現并進(jìn)行深入研究的HNSCC免疫靶點(diǎn)主要包括程序性死亡受體-1(PD-1)、程序性死亡配體-1(PD-L1)、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)、淋巴細胞活化基因-3(LAG-3)、T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白(TIGIT)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、CD137、OX40(CD134)、CD40和糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)等。下面小佰一一為你解讀吧!

 

以上靶點(diǎn)可以分為兩大類(lèi):免疫共抑制信號分子(如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3)、TIM3、TIGIT、IDO等)和免疫共刺激信號分子(如CD137、CD134、CD40、GITR)。

程序性死亡受體-1(programmed death-1, PD-1)

程序性死亡分子1(Programmed death-1, PD-1)又名CD279,屬B7-CD28家族成員之一,基因位于人類(lèi)染色體2q37上,所編碼的蛋白是一種相對分子質(zhì)量為50 kDa-55 kDaI型跨膜糖蛋白,由于缺乏在近膜處能形成同源二聚體的半胱氨酸,以單體形式表達于細胞膜表面。PD-1是一種重要的免疫抑制性分子。PD-1位于活化T細胞表面,通過(guò)與其配體PD-L1PD-L2結合,可負向調節T細胞免疫應答。PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應用前景廣闊,目前已有種藥物獲批用于HNSCC,如帕博利珠單抗(Pembrolizumab) 和納武利尤單抗(Nivolumab)。

 

程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)

程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)又稱(chēng)B7-H1,也被稱(chēng)為表面抗原分化簇274(cluster of differentiation 274, CD274)是典型的免疫球蛋白超家族成員之一。編碼PD-L1蛋白的CD274基因有7個(gè)外顯子,位于人類(lèi)第9號染色體,PD-L1是一個(gè)33-kDaI型跨膜糖蛋白,包含290個(gè)氨基酸,在胞外區域具有IgVIgC結構域。

腫瘤細胞表達PD-L1T細胞表面的PD-1相互作用,誘導抗腫瘤T細胞的凋亡,產(chǎn)生免疫逃逸。PD-L1在多種類(lèi)型的實(shí)體腫瘤中表達上調,且高表達者免疫療效更優(yōu)。德瓦魯單抗是靶向作用于PD-L1的高親和性人源化IgG1單克隆抗體,可阻止PD-L1PD-1CD80的結合,抑制免疫應答并殺死腫瘤細胞。與帕博利珠單抗結果不同,德瓦魯單抗在HPV陽(yáng)性患者中觀(guān)察到更高的ORR(29.40% vs 10.90%)和更長(cháng)的生存時(shí)間(OS:10.20 vs 5.00個(gè)月);阿特珠單抗(Atezolizumab)在ⅠA期研究中同樣展現出可控的(ORR22%,DOR7.40個(gè)月)安全性和抗腫瘤活性。我們提供多種程序性死亡分子1(Programmed death-1, PD-1)、程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)相關(guān)的蛋白抗體科研試劑,可幫助科學(xué)家們在相關(guān)領(lǐng)域中對蛋白與蛋白作用、蛋白與信號通路等方面的研究。

 

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4)

CTLA-4的全稱(chēng)叫做細胞毒性T細胞相關(guān)蛋白-4Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4,CD152),它是T細胞表面表達的一類(lèi)共刺激分子(co-stimulatory molecule),人類(lèi) CTLA-4基因位于2號染色體長(cháng)臂33(2q33),含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內含子。CTLA-4CD28同源,都含有MYPPPY基序,并且都通過(guò)結合B7-1B7-2向下游的PP2A,PI3K等分子傳遞信號。CTLA-4抑制劑主要作為聯(lián)合療法進(jìn)行探索。

 

淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)

淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)也稱(chēng)為CD223,作為一種免疫抑制性受體,可通過(guò)與主要組織相容性復合體Ⅱ類(lèi)(major histocompatibility complex class , MHC)結合,競爭性抑制抗原與CD4+ T細胞抗原受體相互作用。LAG-3免疫控制機制法國免疫學(xué)家FrédéricTriebel1990年首次發(fā)現,這項研究首次證明了可溶性的LAG-3分子通過(guò)MHC II信號傳導激活抗原呈遞細胞,促使抗原特異性T細胞反應。

LAG-3在腫瘤浸潤性淋巴細胞表面表達上調,HNSCC小鼠模型中加用LAG-3特異性抗體可誘導出顯著(zhù)的抗腫瘤免疫反應,靶向LAG-3既能加強CD8+ T細胞的抗腫瘤反應,又能減少調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)來(lái)增強抗腫瘤免疫反應。LAG-3的免疫抑制功能與PD-1的耐受機制相符,LAG-3PD-1/PD-L1通路可能存在協(xié)同作用,這項研究在近年也得到了多項證實(shí)。2019年由耶魯大學(xué)陳列平教授團隊在Cell上發(fā)表了題為"Fibrinogen-like Protein 1Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3"的論文,證明了纖維介素蛋白1Fibrinogen-likeprotein 1,FGL1)是LAG-3的一個(gè)重要的功能性配體,并揭示了該LAG-3-FGL1通路是獨立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路,阻斷這條通路能和抗PD-1療法起到協(xié)同作用。

T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin mucin-3, TIM-3)

T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin mucin-3, TIM-3)也稱(chēng)為CD366或甲型肝炎病毒細胞受體2(Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2,HAVCR2),是一種Ⅰ型跨膜蛋白,是T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域蛋白(T cell immunoglobulin and  mucin domain-containing protein,TIM)家族的成員。TIM屬于免疫球蛋白超家族,該家族成員包括TIM1-88個(gè)成員,其中TIM-1、TIM-3、TIM-4是人 類(lèi)和小鼠共有的,而且在人類(lèi)與小鼠中具有高度的同源性。TIM-3由一個(gè)氨基末端免疫球蛋白可變區(V區)、一個(gè)粘蛋白柄、一個(gè)跨膜區和一個(gè)胞質(zhì)尾共同組成。

 

TIM-3作為一種負調控的免疫檢查點(diǎn),主要介導腫瘤免疫抑制作用,阻斷TIM3可減少Treg從而增強抗腫瘤免疫反應。而大多數TIL表面存在PD-1TIM-3共表達,已有研究表明,雙重阻斷PD-1TIM-3可能是一種克服T細胞無(wú)反應的潛在策略。例如,在西妥昔單抗中加用抗TIM-3和抗PD-1單克隆抗體,可能逆轉CD8+TIL的功能抑制狀態(tài),從而改善HNSCC患者的臨床結局。

T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白(T-cell immunoglobulin ITIM domain, TIGIT)

T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白(T-cell immunoglobulin ITIM domain, TIGIT)也稱(chēng)為WUCAM、Vstm3、VSIG9,Ig超家族的一種受體,在限制適應性和固有免疫方面起著(zhù)關(guān)鍵作用。TIGIT參與了一個(gè)復雜的調控網(wǎng)絡(luò ),涉及多個(gè)IRs(例如,CD96/TACTILE,CD112R/PVRIG)、一個(gè)競爭性共刺激受體(DNAM-1/CD226)和多個(gè)配體(例如,CD155,CD112)。因此,與CD28/CTLA-4/CD80/CD86通路有一些相似之處,抑制性受體和共刺激受體競爭性地與同一配體結合。TIGITTILs表面高表達,包括效應和調節性CD4+ T細胞、效應性CD8+ T細胞以及自然殺傷(natural killer, NK)細胞,TIGIT與其同源配體CD155(PVR)CD112(PVRL2,nectin-2)結合,可直接抑制T細胞和NK細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用。在荷瘤小鼠模型中發(fā)現,阻斷TIGIT可抑制NK細胞衰竭并促進(jìn)NK細胞依賴(lài)的腫瘤免疫,單獨靶向TIGIT或聯(lián)合靶向其他檢查點(diǎn)受體(PD-1CTLA-4)可明顯抑制腫瘤生長(cháng)。在HNSCC小鼠Treg中,TIGIT也存在表達上調并與免疫抑制相關(guān)。加入抗TIGIT單克隆抗體,可激活CD8+T細胞功能和減少Treg增強抗腫瘤免疫應答,顯著(zhù)控制腫瘤生長(cháng)。因此,靶向TIGIT/CD155信號通路可能改善HNSCC的抗腫瘤免疫反應。

吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)

IDO是參與色氨酸分解代謝的關(guān)鍵酶,通過(guò)降低色氨酸水平,抑制T細胞增殖,導致T細胞凋亡和Treg積累,從而發(fā)揮免疫抑制作用。

 

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,腫瘤細胞能夠在免疫系統監視的壓力下逃脫或顛覆免疫應答,腫瘤組織可以通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境中葡萄糖、氨基酸等營(yíng)養物質(zhì)的代謝對局部免疫活性進(jìn)行調節,吲哚胺2, 3-雙加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO)組織中被干擾素(INF-γ )激活表達, 并且由于抑癌基因Bin在腫瘤細胞中的突變失活,導致IDO在腫瘤細胞中能夠不受抑制地持續激活,從而實(shí)現對腫瘤微環(huán)境中的色氨酸(L-Tryptophan, L-Trp)的持續消耗,并將其轉化為犬尿氨酸(Kynurenine),這種代謝調節能夠抑制對色氨酸敏感的T細胞的功能活性,進(jìn)而抑制腫瘤組織局部的免疫活性,使得腫瘤細胞能夠實(shí)現免疫逃脫。

小分子IDO抑制劑Epacadostat(INCB24360)可重新激活抗腫瘤免疫應答,聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可有效抑制小鼠腫瘤生長(cháng)。Epacadostat聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期黑色素瘤ORR33%,PFS8.20個(gè)月,這也提示IDO抑制劑聯(lián)合CTLA4單抗可協(xié)同增效;Epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗治療包括頭頸部腫瘤在內的晚期惡性腫瘤,無(wú)額外毒性發(fā)生,ORR8%47%。

 

CD137

4-1BB又稱(chēng)CD137,是在T細胞和抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell, APC)上表達的共刺激受體。4-1BB分子最初被認為表達于活化T細胞、NK細胞、NKT細胞、CD4+CD25+調節性T細胞和骨髓來(lái)源的單核、多個(gè)核細胞上,到2002年,4-1BB分子的組成型表達也于DCs被發(fā)現。烏瑞蘆單抗(Urelumab, BMS-663513)是首個(gè)針對4-1BB靶點(diǎn)的免疫激活性抗體,率先進(jìn)入臨床研發(fā)階段,但因出現肝毒性相關(guān)死亡事件導致2項Ⅰ/Ⅱ期試驗(NCT00309023、NCT00612664)終止,后發(fā)現烏瑞蘆單抗用藥劑量是導致發(fā)生嚴重肝臟毒性的重要因素。目前該藥在多項聯(lián)合治療策略中展開(kāi)探索,包括與納武利尤單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗或Elotuzumab進(jìn)行聯(lián)合。

OX40(CD134)

共刺激分子腫瘤壞死因子受體超家族成員4(tumor necrosis factor receptor superfamily member 4,TNFRSF4)又稱(chēng)OX40、CD134,為腫瘤壞死因子受體超家族的一員,是型跨膜糖蛋白,相對分子質(zhì)量約為48000-50000,主要表達在活化的CD4+T細胞表面,在NK細胞表面也有低水平表達。OX40分子的配體OX40L也稱(chēng)gp34或腫瘤壞死因子配體超家族成員4(tumor necrosis factor ligand superfamily member 4,TNFSF4),屬腫瘤壞死因子配體超家族成員,為一種型跨膜糖蛋白,表達于活化的B細胞和DC表面,另外活化的小鼠和人類(lèi)T細胞表面也可檢測到OX40L的表達。OX40與其配體OX40L激活后,可增強效應T細胞殺傷腫瘤細胞的功能。雖尚未在HNSCC模型中得到明確評估,但OX40激動(dòng)劑通過(guò)擴增腫瘤特異性CD4+ T細胞,提高了多種實(shí)體腫瘤模型的抗腫瘤免疫反應。

CD40

CD4050 k Da大小的型跨膜糖蛋白受體,結構上可分為胞外區、跨膜區以及胞內區,屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族。CD40在多種細胞類(lèi)型中表達,在B細胞中主要表達,也可在血小板、抗原呈遞細胞(APC)、樹(shù)突狀細胞(DC)、巨噬細胞、粒細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和上皮細胞等中檢測到。CD40的配體CD40L也稱(chēng)為CD154,是一種具有三聚體結構的型跨膜蛋白,分子量為3233 kD,也屬于TNF超家族,編碼它的基因位于染色體Xq26.3-q27.1上,目前已有四種CD40L受體被鑒定,即經(jīng)典的CD40受體和三種整聯(lián)蛋白:aIIbb3、a5b1aMb2Mac-1基因的突變體。CD40作為由APC表達的共刺激受體分子,通過(guò)與T細胞表達的CD40配體(CD40-L,或稱(chēng)為CD154)結合發(fā)揮免疫調節作用。CD40靶點(diǎn)相關(guān)的在研藥物主要包括重組人CD40配體(recombinant human CD40 ligand,rhuCD40L)CD40激動(dòng)性單克隆抗體兩大類(lèi)。rhuCD40L可作用于腫瘤細胞表面CD40受體,誘導腫瘤細胞凋亡,進(jìn)而抑制其生長(cháng)。CP-870893是一種全人源性CD40激動(dòng)劑單克隆抗體,在聯(lián)合紫杉醇/卡鉑的臨床試驗NCT00607048中結果積極,有待進(jìn)一步驗證。

糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor, GITR)

糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor, GITR)TNFR超家族的新成員,也稱(chēng)為腫瘤壞死因子受體超家族成員18TNFRSF18)、活化誘導TNFR家族受體(AITR)、CD抗原CD357。GITR在多種細胞和組織中表達,主要表達于CD25+CD4+Treg、效應性T細胞和NK細胞的表面,是一種型跨膜蛋白,并且是由其配體GITRL激活,GITRL主要在抗原呈遞細胞(APC)和內皮細胞上表達,GITRL是一種型跨膜蛋白,通常為三聚體形態(tài)。  

 

作為重要的T淋巴細胞協(xié)同刺激分子,GITRL/GITR主要通過(guò)活化效應T淋巴細胞與調控調節性T淋巴細胞(Treg)參與炎癥介導的疾病發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程,干預GITRL/GITR通路具有清除病毒與寄生蟲(chóng)感染、增強抗腫瘤治療效果的作用。臨床前小鼠模型實(shí)驗證實(shí),GITR與其配體GITRL結合后,可通過(guò)減少Treg募集并削弱其抑制功能,增加T細胞增殖,促進(jìn)促炎細胞因子分泌,進(jìn)而增強抗腫瘤功能。

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寫(xiě)在最后

HNSCC是一種具有高度免疫浸潤的實(shí)體腫瘤,免疫療法對其展現出良好的療效。目前針對HNSCC免疫治療靶點(diǎn)的研究大多處于臨床早期階段,深入研究已知靶點(diǎn),積極尋找未知靶點(diǎn),探索其作用機制和關(guān)鍵通路,對于臨床新藥的研發(fā)以及治療方案的選擇至關(guān)重要。我們期待,在更多科學(xué)家和科研人員的努力下,將會(huì )為更多罹患HNSCC創(chuàng )造新的希望!

 

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