疫苗被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)上最重要的生物制品之一。自1796年天花疫苗問世以來,已經(jīng)研制出了多種疾病的疫苗。然而,一些疫苗顯示出成本高、免疫應(yīng)答低等局限性。在這方面,噬菌體已被建議作為開發(fā)更具成本效益的疫苗的一種有吸引力的替代方案。
疫苗的開發(fā)代表著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最偉大的進(jìn)步之一,它挽救了大量的人和動(dòng)物的生命。目前,世界各地的幾個(gè)研究小組都致力于開發(fā)更有效、更好、更安全、更廉價(jià)和更持久的免疫反應(yīng)疫苗用于醫(yī)療應(yīng)用。目前,不同類型的疫苗,如減毒活疫苗、滅活疫苗、合成疫苗等,已成功地開發(fā)和試驗(yàn)用于預(yù)防目的。盡管傳統(tǒng)疫苗已取得重大進(jìn)展,但這些疫苗的缺陷已被報(bào)道為難以培養(yǎng)微生物、低效力和與致病性逆轉(zhuǎn)或傳播給免疫功能低下患者相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此,特異性和無污染抗原的管理已被提出作為一種新的策略,以克服前面提到的限制。因此,基于重組多肽或蛋白、合成多肽、樹突狀疫苗和核酸疫苗的新型疫苗被開發(fā)出來。
重組疫苗由于安全性高,易于生產(chǎn)被廣泛應(yīng)用。但目前仍然存在一部分通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的疫苗因缺乏原始靶點(diǎn)的一些免疫原性特征造成在刺激免疫系統(tǒng)失敗,因此,人們開發(fā)了佐劑分子與疫苗混合以提高免疫原性反應(yīng)。但由于疫苗的生產(chǎn)成本增加,它們的使用仍然存疑。
噬菌體疫苗被認(rèn)為是克服傳統(tǒng)疫苗局限性的有效替代品。噬菌體展示疫苗在于噬菌體表面抗原的表達(dá)。這種方法利用了噬菌體的固有特性,如它們的佐劑能力、經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)和高穩(wěn)定性等,來提高所展示抗原的穩(wěn)定性和免疫原性?;谑删w的疫苗的發(fā)展是可能的,這是由于分子工具的增強(qiáng),允許通過噬菌體展示技術(shù)操縱噬菌體基因組,同時(shí)也得益于微生物學(xué)、生理學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的改進(jìn)。噬菌體作為疫苗遞送系統(tǒng)的最新發(fā)展為商業(yè)增長(zhǎng)開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。到目前為止,已開發(fā)出三種基于噬菌體的疫苗:噬菌體展示疫苗、噬菌體DNA疫苗和噬菌體-DNA雜交疫苗。通常,噬菌體展示技術(shù)已被用于鑒定新的保護(hù)性表位、模擬表位和抗原。在這種背景下,噬菌體顆粒代表了一種通用的、有效的和有前途的替代方案,用于開發(fā)更有效的疫苗遞送系統(tǒng),應(yīng)該在未來得到高度開發(fā)。
Phage-Based疫苗(噬菌體疫苗)
1988年,de la Cruz等人報(bào)道了第一個(gè)描述使用噬菌體顆粒作為免疫原性載體的研究。目前,兩種主要的基于噬菌體的疫苗已被廣泛認(rèn)可(1)噬菌體展示疫苗和(2)噬菌體DNA疫苗。這兩種策略的結(jié)合導(dǎo)致了第三種策略——混合噬菌體疫苗的發(fā)展。下圖顯示了不同的基于噬菌體的抗原遞送方法。
噬菌體被廣泛應(yīng)用于藥物遞送、噬菌體療法、生物傳感器開發(fā)以及作為疫苗遞送系統(tǒng)。隨著噬菌體展示技術(shù)的發(fā)展,這些應(yīng)用越來越多的運(yùn)用于臨床或科研。到目前為止,噬菌體展示疫苗已被用于預(yù)防或改善多種疾病,包括癌癥、病毒、寄生蟲和真菌感染,以及用于免疫避孕和藥物濫用等。針對(duì)藥物濫用的疫苗包括使用噬菌體顆粒,顯示抗體,可以阻斷不同藥物的作用,如可卡因。
用于疫苗傳遞的噬菌體載體及其抗原展示的主要特征;拷貝數(shù)是指每個(gè)病毒顆粒顯示的抗原數(shù)量
噬菌體DNA疫苗
DNA疫苗是直接注射編碼抗原的外源DNA以誘導(dǎo)宿主免疫。在此方法中,使用樹突狀細(xì)胞作為轉(zhuǎn)染靶點(diǎn)已被證明可以增加免疫,噬菌體DNA疫苗已被提出作為蛋白質(zhì)/肽疫苗失敗時(shí)
的替代方案。
噬菌體DNA疫苗的一些優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被廣泛證實(shí),例如:抗原在宿主細(xì)胞內(nèi)正確折疊,不需要下游加工(大大降低了總體制造成本),疫苗無致病性風(fēng)險(xiǎn),原料獲取更加便捷,儲(chǔ)存更加方便。在SARS-CoV-2大流行期間,基于核酸的新型疫苗已迅速進(jìn)入臨床試驗(yàn),并指出其作為免疫系統(tǒng)刺激劑的前景很好。在這方面,由于噬菌體顆粒顯示出佐劑特性,它們被提出作為新的和合適的DNA傳遞載體。
已開發(fā)的噬菌體DNA疫苗
混合噬菌體疫苗
雜交噬菌體疫苗是將噬菌體展示疫苗和噬菌體DNA疫苗結(jié)合生產(chǎn)而成。噬菌體疫苗的最新進(jìn)展集中在通過抗原提呈細(xì)胞(APC)改善噬菌體顆粒的相互作用和內(nèi)化,以增加免疫反應(yīng)。該系統(tǒng)依賴于噬菌體顯示蛋白或多肽,與抗原提呈細(xì)胞或抗原本身具有高親和力,同時(shí)它們?cè)谄浠蚪M中攜帶編碼特定抗原的真核表達(dá)盒,最終目的是通過結(jié)合這兩種效應(yīng)來增加免疫應(yīng)答。據(jù)報(bào)道,這類疫苗能夠成功誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。但目前噬菌體使用DNA傳遞的機(jī)制還未完全闡明。
基于噬菌體的疫苗是一種很有前途的疫苗開發(fā)方法,因?yàn)檫@種方法比標(biāo)準(zhǔn)的疫苗輸送系統(tǒng)具有重要的優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步的研究需要更好地了解噬菌體疫苗的免疫機(jī)制,以便開發(fā)更特異性的抗原遞送系統(tǒng)。
最后,有研究表明,與在其他疫苗接種策略中觀察到的效果相比,以串聯(lián)結(jié)構(gòu)表達(dá)并與噬菌體的pVIII蛋白融合的mimotopes可以誘導(dǎo)增強(qiáng)免疫應(yīng)答。因此,這種方法應(yīng)該深入研究,以提高噬菌體疫苗的療效。
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