前言

人勤春來早，一刻不等閑。過去的2022年，全球科研人員們在免疫、代謝、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)等諸多領(lǐng)域做出了突破，在創(chuàng)新靶點的探索和開發(fā)上更是百花齊放。今天小普則要為大家隆重介紹，這位在2023年初就大放異彩，三度榮登Nature期刊的科研界新網(wǎng)紅：TREM2。

精彩提要

1.TREM2蛋白結(jié)構(gòu)及信號通路

2.TREM2抗體調(diào)控阿爾茨海默病的病理機(jī)制

3.TREM2在肥胖癥等代謝疾病中的作用

4.TREM2在癌癥中的新角色

5.心臟衛(wèi)士：TREM2高表達(dá)巨噬細(xì)胞

TREM2蛋白結(jié)構(gòu)及信號通路

TREM2 (Trigger receptor expressed on myeloid cells-2,髓細(xì)胞觸發(fā)受體2) 是免疫球蛋白超家族(Immunoglobulins superfamily,

IgSF)的單程傳遞膜受體之一。通過對小鼠巨噬細(xì)胞研究表明,TREM2通過與配體DNAX活化蛋白12(DAP12,也稱作TYROBP)以及DAP10結(jié)合從而傳遞細(xì)胞內(nèi)信號。當(dāng)TREM2與其一個配體相互作用時,信號通過銜接蛋白DAP12和DAP10傳播,分別激活

PI3K(Phosphatidylinositide3-kinases,磷脂酰肌醇3-激酶)和Syk(Spleentyrosine kinase,脾酪氨酸激酶)。TREM2可以被解離素和ADAM10(A disintegrin and metalloprotease 10,解整合素金屬蛋白酶10)以及γ-分泌酶從細(xì)胞表面切割,從而釋放可溶性TREM2 (sTREM2)。

Fig.1 TREM2蛋白結(jié)構(gòu)及信號通路

TREM2在大腦、骨骼和毛囊干細(xì)胞等特定位置表達(dá)，在組織發(fā)育和功能維持方面有著非常重要的地位。在細(xì)胞水平上,TREM2會在不同的背景下通過其參與的多種生物學(xué)過程(包括吞噬作用、代謝過程、細(xì)胞存活以及抑炎作用等)誘導(dǎo)細(xì)胞表型和功能變化。在病理學(xué)中，TREM2參與AD (Alzheimer's disease,阿爾茨海默病) 和其他可能的神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征相關(guān)的肥胖、脂肪肝和動脈粥樣硬化以及腫瘤等疾病過程。

Fig.2 TREM2在特定組織中的生理學(xué)和病理學(xué)作用

TREM2抗體調(diào)控阿爾茨海默病的病理機(jī)制

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD,俗稱老年癡呆)是常見的發(fā)生于老年期的神經(jīng)退行性疾病。病理特點之一是大腦中Aβ(β淀粉樣蛋白)異常聚集，形成毒性斑塊。隨著現(xiàn)代社會老齡化進(jìn)程加快，有關(guān)研究預(yù)測，到2050年我國將有超過3000萬AD患者。然而近二十年來，AD藥物的研發(fā)依舊面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，從已獲批上市的Aβ單抗Aducanumab和Lecanemab到被拒的Donanemab，這些靶向Aβ的藥物療效和安全性并未達(dá)到預(yù)期。

事實上，目前科學(xué)家們大約發(fā)現(xiàn)30個與AD發(fā)病相關(guān)的常見基因突變位點。那么TREM2究竟在AD中扮演怎樣的角色？TREM2抗體是否能替代慘遭“滑鐵盧”的Aβ單抗成為新的有效治療策略？

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞，有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和防御。TREM2在AD模型中傳遞維持小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號，其作用對于小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及介導(dǎo)毒蛋白的清除至關(guān)重要。已有研究顯示，TREM2基因的功能缺失可導(dǎo)致增加患AD風(fēng)險最高達(dá)4.5倍（例如TREM2 R47H突變）。

近期研究人員發(fā)現(xiàn)了一種能夠激活人類TREM2受體的抗體ATV:TREM2，從而有可能改善這些關(guān)鍵的大腦免疫細(xì)胞的功能。這種工程抗體能夠促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝和功能，相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)和研究成果已在NATURE子刊《自然-神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)表。

ATV:TREM2是突破血腦屏障的新型抗體，與人腦細(xì)胞中的蛋白質(zhì)TREM2結(jié)合。ATV：TREM2抗體在Fc結(jié)構(gòu)域中設(shè)計單價TfR(人類轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，即抗體運輸工具)結(jié)合位點，能夠主動轉(zhuǎn)運到CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)。且引入LALA突變，去除Fc受體結(jié)合功能。

研究人員在人類IPSC(induced pluripotent stem cells,誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）衍生的小膠質(zhì)細(xì)胞上測試ATV:TREM2，發(fā)現(xiàn)ATV:TREM2抗體促進(jìn)了這些關(guān)鍵免疫細(xì)胞的增殖，并改善了它們的新陳代謝。通過對AD建模小鼠進(jìn)行ATV:TREM2抗體的測試表明，ATV:TREM2抗體明顯促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的活動和葡萄糖代謝。

Fig.3 與標(biāo)準(zhǔn)TREM2抗體相比，ATV：TREM2對不同生理功能改善顯著提高

上述研究和實驗數(shù)據(jù)為我們提供探索TREM2抗體作用機(jī)制的新策略，對于受阿爾茨海默病和其他與小膠質(zhì)細(xì)胞基因TREM2功能喪失有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病影響的患者來說，TREM2抗體將是一種極具有潛力治療方法。

TREM2在肥胖癥等代謝疾病中的作用

TREM2在脂肪組織中的脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞上表達(dá)，并且敲除TREM2基因的小鼠會出現(xiàn)代謝癥狀。因此，巨噬細(xì)胞中的TREM2信號被認(rèn)為與代謝性疾病有關(guān)，TREM2驅(qū)動參與吞噬作用、脂質(zhì)分解代謝和能量代謝的基因表達(dá)程序，TREM2的缺失阻止了LAM (脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞) 下游途徑。

Nature子刊Scientific reports發(fā)表題為《TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity》論文。研究基于GTEx和UK Biobank兩個大型公共數(shù)據(jù)庫為TREM2參與人類肥胖癥提供了直接的依據(jù)，并且強(qiáng)調(diào)了TREM2表達(dá)水平與男性脂肪組織中BMI之間的顯著相關(guān)性。

通過對缺乏TREM2肥胖小鼠VAT（內(nèi)臟脂肪組織）中巨噬細(xì)胞進(jìn)行分析，揭示其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是建立LAM表型的關(guān)鍵。LAMs在肥胖中對VAT組織重塑（尤其是建立牙冠狀結(jié)構(gòu)和抑制脂肪細(xì)胞生長）和系統(tǒng)性地限制肥胖相關(guān)代謝失調(diào)至關(guān)重要。

TREM2在癌癥中的新角色

免疫治療是目前癌癥療法中較為有效的方法，但是對免疫治療的抗性一直是影響免疫治療效果的重要因素。多份研究顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAMs) 參與了腫瘤對免疫系統(tǒng)的抵抗。而TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)中發(fā)揮作用，靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的TREM2能增強(qiáng)免疫治療效果。

Fig.4 TREM2在人類TAM中高度且特異地表達(dá)

加州大學(xué)研究團(tuán)隊2021年在Cell子刊發(fā)表題為《Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy》的文章。該研究發(fā)現(xiàn)，TREM2在TAMs中特異性表達(dá)，TREM2+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)與耗竭的CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)相關(guān)。并進(jìn)一步證明使用Fc結(jié)構(gòu)域效應(yīng)子增強(qiáng)抗體對TREM2進(jìn)行靶向治療，并可在對CPI治療具有抗性的腫瘤中產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。

Fig.5 TREM2+免疫抑制性TAMs與人類TME中T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)相關(guān)

這些結(jié)果表明，TREM2是免疫治療調(diào)節(jié)的一個極具吸引力的靶點，靶向TREM2和腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，可能是補(bǔ)充檢查點免疫療法的潛在途徑。

心臟衛(wèi)士：TREM2高表達(dá)巨噬細(xì)胞

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)銜團(tuán)隊在Nature Metabolism上在線發(fā)表了論文《TREM2^hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis》，揭示了膿毒癥心功能障礙的關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)TREM2^hiMac1細(xì)胞具有維持心肌細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)，與膿毒癥心臟功能恢復(fù)相關(guān)。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)并定義了一個可以靶向預(yù)防SICM的心臟駐留巨噬細(xì)胞亞群，稱為CD163+RETNLA+（Mac1）。Mac1亞群具有獨特的轉(zhuǎn)錄組特征，并顯示TREM2高表達(dá)（TREM2^hi）。TREM2^hiMac1細(xì)胞積極清除心肌細(xì)胞排出的功能失調(diào)的線粒體。TREM2基因敲除或TREM2^hi巨噬細(xì)胞缺失導(dǎo)致心臟功能障礙加?。恍陌鼉?nèi)同種異體移植TREM2^hi的該亞類免疫細(xì)胞可治療膿毒癥心功能障礙。

Fig.6 心包內(nèi)注射TREM2hi Mac1細(xì)胞對SICM有保護(hù)作用

因此，TREM2^hiMac1細(xì)胞起到維持心肌細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)的作用。

常駐巨噬細(xì)胞發(fā)揮著組織特異性功能以維持組織穩(wěn)態(tài)，那么TREM2^hi心臟巨噬細(xì)胞如何調(diào)節(jié)心臟功能呢？

Fig.7 TREM2^hi的巨噬細(xì)胞攝取心肌細(xì)胞釋放的內(nèi)含損傷線粒體的exophers

結(jié)合實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他巨噬細(xì)胞亞群相比，心肌細(xì)胞釋放的exophers和線粒體優(yōu)先被TREM2^hi的巨噬細(xì)胞攝取，并且該過程受到TREM2調(diào)節(jié)。

Fig.8 膿毒癥心臟常駐巨噬細(xì)胞調(diào)控心肌細(xì)胞線粒體平衡的機(jī)制

總之,TREM2是感染性心臟病中Mac1細(xì)胞的自我更新和重塑的關(guān)鍵因子。TREM2^hiMac1細(xì)胞移植有助于膿毒癥心肌病中心臟功能的恢復(fù)。通過利用TREM2來維持Mac1細(xì)胞的功能，或可為臨床心臟疾病提供潛在治療策略。

寫在最后
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥、代謝綜合征、心臟疾病中，TREM2受體都是關(guān)鍵信號中樞，可以感知組織損傷并激活強(qiáng)大的免疫重塑功能以應(yīng)對損傷。針對上述疾病，有許多可能的干預(yù)措施可以將TREM2通路作為治療靶點，如使用特異性單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性結(jié)構(gòu)域，從而阻斷或激活下游信號。但值得注意的是，這些策略的基本原理是通過激動劑化合物增強(qiáng)TREM2信號，以促進(jìn)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的治療活動，但其信號傳導(dǎo)的復(fù)雜性在這些策略中必須加以重視?？傊?，基于TREM2拓展的科學(xué)研究和藥物研發(fā)道阻且長，未來可期！

參考文獻(xiàn)

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[2]Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109844

[3]TREM2^hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis, DOI :10.1038/s42255-022-00715-5

[4]TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity, DOI :10.1038/s41598-022-27272-x