宮頸癌是目前世界范圍內女性疾病中常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第2位，且發(fā)病年齡趨于年輕化。早在上世紀70年代德國科學家Harald Zur Hausen研究發(fā)現(xiàn),人乳頭狀瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)是宮頸癌的主要致病因素。此后，大約有200多種HPV亞型被鑒定。這些HPV亞型有何區(qū)別？HPV病毒致癌機制是什么？又應該如何預防HPV感染呢？
01 HPV病毒與基因型
HPV是一種由大約7900個堿基對組成的雙鏈DNA病毒，主要針對人類皮膚及其粘膜鱗狀上皮細胞。通常根據DNA測序技術對HPV進行定性和分型，不同基因型的HPV致癌的風險差異較大，可分為高危、中危和低危三類。
Fig 1.HPV分型致癌風險評估
HPV感染途徑包括直接傳播、間接接觸傳播、垂直接觸傳播三種方式，直接傳播主要通過性接觸傳播，是HPV感染的主要傳播方式。
高危型中HPV16和18型是宮頸癌中最常見的類型。據報道，全球55%-60%的宮頸癌與HPV16有關，10%-15%的宮頸癌與HPV18有關，在我國約84.5%的宮頸癌由高危型HPV16/18病毒引起。
中低危型的HPV感染常導致皮膚與外生殖器的良性病變，如尋常疣、生殖器疣等。
Fig 2.不同疾病及其相關HPV的基因型
02 HPV病毒致癌機制
HPV病毒只有8個編碼基因。其中E6和E7基因可在高度惡性腫瘤和宮頸癌組織中表達，E6、E7基因編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細胞轉化，能夠促使細胞惡變，是HPV致癌基因。E6和E7癌蛋白能夠調控細胞周期，使正在分化的宿主角質化細胞處在一個適合病毒基因復制擴增以及晚期基因表達的階段。E6可通過促進p53過早降解而抑制p53的功能，并能阻止和干擾細胞凋亡。E7通過抑制視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)消除細胞周期阻滯。而p53和視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)是主要的抑癌蛋白。因此E6、E7蛋白導致兩種宿主細胞抑癌基因(p53，pRB)的“失活”增加了細胞惡性轉化的可能性。
Fig 3.高危型HPV對細胞周期的影響
03 HPV疫苗預防原理
HPV病毒外殼直徑50~55nm，為20面對稱體，每個病毒顆粒包括360個主要衣殼蛋白L1拷貝和72個次要衣殼蛋白L2拷貝；重組L1基因表達的蛋白，無論有無L2蛋白，在合適條件下都會自我組裝成病毒樣顆粒(VLP)，因而HPV L1、VLP構成了現(xiàn)有預防性HPV疫苗。
Fig 4.Papillomaviridae,Non-enveloped. Small, icosahedral, about 60 nm in size. A single molecule of circular dsDNA is contained within the T=7 icosahedral capsid, which is composed of 72 pentamers
在制造疫苗時，使用重組DNA技術將病毒L1基因整合到酵母基因組或昆蟲病毒基因組中。在培養(yǎng)物中生長的酵母或昆蟲細胞會產生HPV L1主要衣殼蛋白，該蛋白具有自組裝成病毒樣顆粒的內在能力。這些顆粒隨后被純化用于疫苗。
重組病毒樣顆粒在形態(tài)上與真正的HPV病毒粒子無法區(qū)分，并且包含與真實病毒粒子相同類型特異性抗原。因此，它們能有效誘導宿主產生體液免疫反應，且由于它們不含HPV的DNA，所以不具備傳染性和致癌性。
04 HPV疫苗市場現(xiàn)狀
2006年美國FDA批準第一個商業(yè)化預防性HPV疫苗-加德西(Gardasil，四價)，用以預防HPV16/18/6/11型感染。
我國目前共有4種HPV疫苗：國產2價/進口2價、進口4價、進口9價:
| 疫苗產地 | 國產 | 進口 | ||
| 疫苗分類 | 2價 | 2價 | 4價 | 9價 |
| 所含抗原 | HPV-16/18型 | HPV-6/11/16/18型 | HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58型 | |
| 適用人群 | 9-45歲女性 | 20-45歲女性 | 9-45歲男女 | |
Fig 5.HPV疫苗對比
Fig 6.HPV疫苗大事件
05 結 語
HPV免疫接種正在迎來前所未見的機遇與挑戰(zhàn)。截止2020年，全球適宜接種的HPV疫苗的女性人數（9-45歲）總計20.56億人。不同年齡段分布如下：9-14歲人數為3.12億，14-45歲女性人數為17.44億，而實際接種人數遠遠小于上述統(tǒng)計數據。HPV接種受接種者教育程度、所處社會健康體系等因素影響，并且接種HPV疫苗是一項長期投資。但我們相信隨著醫(yī)療水平的不斷提高，女性自我健康保護意識持續(xù)覺醒都會加速HPV免疫接種。
創(chuàng)立于2012年，十年來專注于蛋白、抗體定制服務，具備各種先進的蛋白表達和抗體開發(fā)技術平臺，專業(yè)的研發(fā)生產團隊，可提供全面的蛋白表達、抗體制備、抗體藥物發(fā)現(xiàn)、抗體人源化、重組抗體表達等一站式抗體發(fā)現(xiàn)技術服務。
2013年，普健生物與法國建立海外技術服務合作伙伴關系。
作為法國知名的抗體藥物開發(fā)服務提供商，2019年ProteoGenix創(chuàng)立獨立品牌，致力于為全球藥物開發(fā)和基礎科學研究提供高質量的蛋白，抗體產品。普健生物作為AntibodySystem在亞洲區(qū)授權總代理，攜手法國ProteoGenix，為亞洲廣大科研工作者提供優(yōu)質的科研產品。
AntibodySystem關于HPV病毒抗原產品展示
| Catalog No： | Name: |
| Predicted molecular weight：84.36 kDa | Expression system: E.coli |
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Protein length: Ser2-Leu505 |
Stock: In stock |
SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1 |
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| Catalog No： | Name: |
| Predicted molecular weight：78.56 kDa | Expression system: E.coli |
|
Protein length: Val82-Gly535 |
Stock: In stock |
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SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1 |
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AntibodySystem 關于HPV病毒產品清單
| 貨號 | 產品名稱 |
|---|---|
| YVV17501 | Recombinant Human papillomavirus 52 E6/Protein E6 Protein, N-His |
| YVV17601 | Recombinant Human papillomavirus 52 E7/Protein E7 Protein, N-His-SUMO & C-Strep |
| VVV19401 | InVivoMAb Anti-HPV58 L1/Major capsid protein L1(Iv0002) |
| VVV19402 | InVivoMAb Anti-HPV58 L1/Major capsid protein L1 (Iv0003) |
| VVV19403 | InVivoMAb Anti-HPV58 L1/Major capsid protein L1 (Iv0004) |
| VVV19501 | InVivoMAb Anti-HPV6 L1/Major capsid protein L1 (Iv0005) |
| VVV19601 | InVivoMAb Anti-HPV59 L1/Major capsid protein L1 (Iv0006) |
| VVV19701 | InVivoMAb Anti-HPV B19/B19V NS1/Non-structural protein 1 (Iv0007) |
| VVV19801 | InVivoMAb Anti-HPV B19/B19V VP1/Coat protein VP1 (Iv0008) |
| VVV19802 | InVivoMAb Anti-HPV B19/B19V VP1/Coat protein VP1 (Iv0009) |
| YVV08801 | Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| YVV11801 | Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| RVV20801 | Anti-HPV16 L2/Minor capsid protein L2 Antibody (MAb24B) |
| RVV08801 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.001) |
| RVV08802 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.4G12) |
| RVV08803 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.8A9) |
| RVV08804 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.U4) |
| RVV08805 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.V5) |
| RVV08806 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.1A) |
| RVV08807 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H263.A2) |
| RVV08808 | Anti-HPV16 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H16.14J) |
| RVV08901 | Anti-HPV16 E7/Protein E7 Antibody (Nb2) |
| RVV08902 | Anti-HPV16 E7/Protein E7 Antibody (Nb12) |
| RVV08903 | Anti-HPV16 E7/Protein E7 Antibody (Nb4) |
| RVV08904 | Anti-HPV16 E7/Protein E7 Antibody (Nb27) |
| RVV09001 | Anti-HPV16 E6/Protein E6 Antibody (Nb9) |
| RVV16901 | Anti-Human parvovirus B19/HPV-B19 VP2/Viral protein 2 Antibody (SAA0341) |
| PVV17501 | Anti-HPV52 E6/Protein E6 Polyclonal Antibody |
| PVV17601 | Anti-HPV52 E7/Protein E7 Polyclonal Antibody |
| DVV11801 | Anti-HPV18 L1/Major capsid protein L1 Antibody (H18L1-A) |
參考文獻：
1.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas,Nature. 2014 Feb 20;506(7488):371-5. doi: 10.1038/nature12881. Epub 2013 Dec 25. PMID: 24390348
2.Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2009-19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101. Epub 2015 Mar 16. PMID: 25779941
3.Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers,Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15544-9. doi: 10.1073/pnas.1416074111. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25313082
