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技術(shù)分享 ▏個性化修飾性抗體技術(shù)解讀之琥珀酰化抗體

發(fā)表時間:2022-11-10
摘要

2010年芝加哥大學(xué)在Nature Chemical Biology雜志首次披露賴氨酸琥珀?;╨ysine succinylation),該研究通過實驗分析鑒定表明琥珀酰-賴氨酸肽段是一種自然發(fā)生的賴氨酸修飾,來自于體內(nèi)蛋白,進化趨于保守,對不同生理環(huán)境能夠做出應(yīng)答。


小編在往期推文中介紹了一系列翻譯后修飾(Post-translational modifications,PTMs),包括乙酰化、泛素化、磷酸化、巴豆酰化等等。我們帶您重溫一下翻譯后修飾(Post-translational modifications)PTMs的概念,翻譯后修飾(Post-translational modifications,PTMs)是指對翻譯后的蛋白質(zhì)進行共價加工的過程,在一個或多個氨基酸殘基加上修飾基團,可以改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì),進而影響蛋白質(zhì)的空間構(gòu)像、活性狀態(tài)、亞細胞定位、折疊及其穩(wěn)定性以及蛋白互作。而琥珀酰化(Succinylation,Ksucc)具有廣泛調(diào)節(jié)細胞代謝的作用,正是由于此種特性研究表明此修飾可能影響其它下游細胞生物學(xué)功能。


什么是琥珀?;?/strong>

琥珀酰化(Succinylation,Ksucc)是指琥珀酰基供體在琥珀酰輔酶 A (Sccinyl-Coenzyme A)的介導(dǎo)下將琥珀?;鶊F共價結(jié)合到賴氨酸殘基的過程。賴氨酸琥珀?;╨ysine succinylation)廣泛存在于真核細胞及原核細胞中,在三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝以及脂肪酸代謝等多種通路中起調(diào)控作用。琥珀?;鞍踪|(zhì)組以細胞、組織等較為復(fù)雜樣本為研究對象,以鑒定樣本中發(fā)生琥珀?;揎椀牡鞍踪|(zhì)以及相應(yīng)的琥珀?;揎椢稽c。


琥珀酰化修飾的原理

琥珀?;揎検晴牾;w通過酶學(xué)或非酶學(xué)的方式將琥珀?;鶊F共價結(jié)合到氨基酸殘基的過程,主要發(fā)生于賴氨酸殘基。蛋白質(zhì)發(fā)生琥珀?;揎椇?,一方面氨基酸殘基因結(jié)合了分子量較大的琥珀?;沟鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的改變,另一方面因賴氨酸殘基所帶電荷由+1變?yōu)椋?引起了較大的電荷變化,導(dǎo)致蛋白質(zhì)理化性質(zhì)和功能發(fā)生改變。因此,與甲基化修飾和乙?;揎椣啾?,琥珀?;揎棇Φ鞍踪|(zhì)特性的影響更大。

Fig1.琥珀?;韴D



琥珀?;奶攸c和作用


Acylations

Ksucc

Writers

GNATs(GCN5,HAT1);CPT1A;KGDHC

Readers

YEATS domain(GAS41)

Erasers

SIRT5;SIRT7

Metabolites sources

Succinyl-CoA;Succinate



Functions

Activate transcription

Impair mitochondria respiration mitophagy and metabolic flexibility

Deter neuro filaments aggression in AD

Exacerbate hypertrophic cardiomyopathy and ischemia-perfusion injury



琥珀?;?/strong>的應(yīng)用領(lǐng)域

琥珀?;毡榇嬖谟谏镏校貏e是中心代謝和中間代謝的很多代謝酶都存在琥珀?;揎棧麄儏⑴c生物體的代謝調(diào)節(jié)、表觀調(diào)控、信號傳導(dǎo)等多種重要的生物學(xué)過程,與神經(jīng)性疾病、炎癥、代謝疾病、腫瘤等疾病密切相關(guān)。因此琥珀?;揎椉扮牾;贵w在這些研究領(lǐng)域被廣泛地應(yīng)用。


琥珀?;c神經(jīng)性疾病

琥珀?;峁┝舜x和蛋白質(zhì)功能之間的耦合。此發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的代謝提供了新視角,并提示這些疾病的藥物開發(fā)需要更好地了解大腦和其他組織中的琥珀?;腿ョ牾;?。


琥珀?;c炎癥

巨噬細胞在革蘭氏陰性菌脂多糖LPS的刺激下,消耗大量葡萄糖,其胞內(nèi)中心代謝會從氧化磷酸化為主,轉(zhuǎn)化為以糖酵解為主。研究人員發(fā)現(xiàn)LPS會顯著誘導(dǎo)線粒體三羧酸循環(huán)中間體琥珀酸的含量。而琥珀酸通過穩(wěn)定HIF-1α,促進炎癥反應(yīng)中IL-1β的產(chǎn)生。


琥珀酰化與代謝疾病

研究表明,琥珀酰化可以改變酶的過程和代謝途徑(特別是線粒體代謝途徑),從而在細胞代謝中發(fā)揮多種重要作用,如三羧酸循環(huán)、電子傳遞鏈、糖酵解、酮體形成、脂肪酸氧化及尿素循環(huán)。琥珀?;€與許多疾病有關(guān),如肝臟、心臟、肺和其他器官的疾病。


琥珀?;c腫瘤疾病

琥珀?;{(diào)節(jié)劑可以通過調(diào)節(jié)底物靶點的琥珀?;絹泶龠M或抑制多種癌癥。例如,肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A(CPT1A)通過琥珀酰化烯醇化酶1促進BC細胞增殖,并通過S100A10的琥珀?;龠M胃癌(GC)細胞轉(zhuǎn)移。此外,賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A(KAT2A)可通過其琥珀酰轉(zhuǎn)移酶活性上調(diào),以促進人胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細胞的增殖、遷移和侵襲。KAT2A和α-酮戊二酸脫氫酶(α-KGDH)的復(fù)合物作為組蛋白H3琥珀酰轉(zhuǎn)移酶,促進膠質(zhì)瘤細胞的增殖和發(fā)育。



Fig2.琥珀?;诟鞣N腫瘤中的表達




普健生物修飾性抗體制備平臺


普健生物修飾性抗體制備平臺擁有穩(wěn)定的多肽合成技術(shù),可提供包括琥珀?;贵w在內(nèi)的多種修飾性抗體。

我們的優(yōu)勢:

①免費的抗原設(shè)計——只需要客戶給定抗原蛋白序列和修飾位點

②穩(wěn)定的多肽合成技術(shù)——磷酸化,甲基化,乙?;投辊;?

③可靠的抗體純化技術(shù)——修飾性與非修飾性多肽兩輪親和純化

④多抗 / 單抗可自由選擇


關(guān)于普健

普健生物(AtaGenix)于2012年在武漢成立,作為武漢國家生物產(chǎn)業(yè)基地公共服務(wù)平臺—光谷抗體發(fā)現(xiàn)與篩選公共服務(wù)平臺。普健生物(AtaGenix)專注于重組蛋白、抗體、診斷原料、抗體藥物發(fā)現(xiàn)等自主技術(shù)平臺的建設(shè)和下游生物醫(yī)藥產(chǎn)品的戰(zhàn)略合作。經(jīng)過10年的發(fā)展,普健生物已成為一家立足武漢,業(yè)務(wù)覆蓋全國、輻射全球的高新技術(shù)服務(wù)企業(yè)。目前公司擁有4200平米自建實驗室(包含800平高標準BSL-2級細胞房),擁有齊全蛋白抗體開發(fā)設(shè)備500余套,包括高通量蛋白純化儀、Agilent 流式細胞分析儀,全自動HPLC分析儀,openSPR蛋白、抗體親和力測定儀,Olympus熒光顯微鏡, BTX電融合儀,微生物發(fā)酵罐,中試型高壓均質(zhì)機,全自動管式化學(xué)發(fā)光儀,以及配套的高速離心機,細胞計數(shù)儀及大容量細胞培養(yǎng)搖床。公司先后獲得榮譽:3551人才計劃、高新技術(shù)企業(yè)、技術(shù)先進型服務(wù)企業(yè)、光谷瞪羚企業(yè)


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